2004 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝子改変動物を用いた糖尿病性合併症の成因の研究と遺伝子治療の試み
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14370073
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
八木橋 操六 弘前大学, 医学部, 教授 (40111231)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬場 正之 弘前大学, 医学部, 助教授 (90106849)
和田 龍一 弘前大学, 医学部, 助教授 (20260408)
山岸 晋一朗 弘前大学, 医学部, 講師 (80301026)
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| Keywords | 糖尿病 / 合併症 / アルドース還元酵素 / ポリオール代謝 / グリケーション / AGE / RAGE / 遺伝子改変動物 |
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| Research Abstract |
今回の研究では、高血糖から惹起される合併症病変への直接の代謝カスケードとして最も上流にあるポリオール代謝および蛋白の非酵素的糖化(グリケーション)を標的として、その細胞障害機構を明らかにすること、およびそれに対する特異的な阻害薬を用いた合併症が阻止されるかを検討した。
ポリオール代謝機構の役割の解析では、その主要律速酵素であるヒトアルドース還元酵素(AR:aldose reductase)を過蒸発現させたトランスジェニックマウス、およびAR発現を消失させたノックアウトマウスを用い、とくにARの合併症病変発生への役割をみた。さらにARの特異的阻害薬(ARI)をAR過剰発現マウスに投与し、その効果を検討した。一方、グリケーションの役割の検討では、最終糖化産物(AGE)の受容体(RAGE)を過剰発現するマウスを用い検討した。いずれのモデルマウスもストレプトゾトシンにより糖尿病を惹起し、末梢神経病変および腎病変について検討した。
結果として、AR過剰発現マウスにおいては、糖尿病状態において脊髄感覚神経節および細小血管いずれにおいても強い構造変化とともに、細胞内シグナルとしてプロテインキナーゼC(PKC)変化がみられた。しかしながら、神経組織と血管組織においてPKC活性は相反する態度を示し、それはαとβ分画の変化の差によるものであった。RAGE過剰発現マウスにおいても血管病変を強く示し、また末梢神経病変も高度であった。それぞれ、特異的阻害薬によって、代謝変化、病変は是正された。
以上の結果から、同じ高血糖状態でも組織によって異なった代謝カスケードが起こり、特異的病変形成過程が導かれることが明らかとなった。すなわち、血管病変と神経病変には異なった機構が作動しており、病変進展を阻止するためには、それぞれ異なった二元的な対策を講じる必要のあることが示された。
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Research Products
(7 results)
