2003 Fiscal Year Annual Research Report

キラーT細胞誘導におけるケモカイン受容体CCR5の役割の確立とその分子機序の解析

Research Project

Project/Area Number	14370108
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	松島綱治東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50222427)
Keywords	ケモカイン受容体 / 免疫シナプス / メモリーCD8T細胞 / 臓器移植拒絶反応 / AIDS / CCR5 / T細胞受容体 / インテグリン
Research Abstract	免疫シナプスに集積し、抗原認識の感受性を制御するケモカイン受容体CCR5/CXCR3 ケモカイン/ケモカイン受容体の新たな機能を見出すために、AIDSの共受容体の一つであるCCR5に焦点を絞り、特にT細胞受容体(TCR)刺激とのクロストークの解明とそれらの生理学的かつ病理学的意義を明らかにすることを目的とした。まずCCR5はTCR刺激に伴って、そのリガンドであるRANTESと共に免疫シナプスに集積することを見出した。そしてTCR刺激でCCR5が実際に活性化されることをBRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer)法を用いて明らかにした。またTCR刺激に伴うLFA-1の活性化には、CCR5の活性化に伴うRap1の活性化が重要であることを示した。そこでCCR5/CXCR3ダブル遺伝子欠損マウスを作製することにより、ケモカイン受容体CCR5とCXCR3がCD8+T細胞の増殖へのコミットメントに重要であることをin vivoで確認した。以上よりTCR刺激後に、免疫シナプス腔にRANTESなどのケモカインが分泌され濃縮されたRANTESは、免疫シナプスに集積してきたCCR5を活性化させるだけの有効な濃度を保持することが可能であり、これが少なくともLFA-1の活性制御を介してT細胞の抗原認識の感受性を制御し、TCR刺激におけるboosting signalあるいはsustained signalの候補の一つとしてシグナルの持続に貢献し、T細胞が増殖するかどうかのコミットメントに重要なステップであることが推測された。このLFA-1を介したメカニズムが臓器移植拒絶反応の制御を説明する分子基盤を与えるものであり、また最近報告されたヒト腎臓移植におけるCCR5delta32をもつレシピエントの長期予後の改善の理論的根拠の一つを与えるものである。

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Hashimoto SI, et al.: "Gene expression profile in human leukocytes."Blood. 101. 3509-3513 (2003)
[Publications] Murai M, et al.: "Peyer's patch is the essential site in initiating murine acute and lethal graft-versus-host reaction."Nat.Immunol.. 4. 154-160 (2003)
[Publications] Toyoda N, et al.: "Analysis of mRNA with microsomal frectionation using a SAGE-based DNA microarray system facilitates identification of the genes encoding secretory proteins."Genome Res.. 13. 1728-1736 (2003)
[Publications] Ishida T, et al.: "Clinical significance of CCR4 expression in adult T-cell leukemia/lymphoma : its close association with skin involvement and unfavorable outcome."Clin.Cancer Res.. 9(10 Pt 1). 3625-3634 (2003)
[Publications] Zhang Y, et al.: "Mobilization of Dendritic Cell Precursors Into the Circulation by Administration of MIP-1α in Mice."J.Natl.Cancer Inst.. (in press). (2004)
[Publications] Ito T, et al.: "Defective B1 cell homing to the peritoneal cavity and preferential recruitment of B1 cells in the target organs in a murine model for SLE."J.Immunol.. (in press). (2004)
[Publications] 分子予防環境医学研究会: "分子予防環境医学 -生命科学研究の予防・環境医学への統合-"(株)本の泉社. 768 (2003)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

キラーT細胞誘導におけるケモカイン受容体CCR5の役割の確立とその分子機序の解析

Principal Investigator

松島 綱治 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50222427)

Research Products

[Publications] Hashimoto SI, et al.: "Gene expression profile in human leukocytes."Blood. 101. 3509-3513 (2003)

[Publications] Murai M, et al.: "Peyer's patch is the essential site in initiating murine acute and lethal graft-versus-host reaction."Nat.Immunol.. 4. 154-160 (2003)

[Publications] Toyoda N, et al.: "Analysis of mRNA with microsomal frectionation using a SAGE-based DNA microarray system facilitates identification of the genes encoding secretory proteins."Genome Res.. 13. 1728-1736 (2003)

[Publications] Ishida T, et al.: "Clinical significance of CCR4 expression in adult T-cell leukemia/lymphoma : its close association with skin involvement and unfavorable outcome."Clin.Cancer Res.. 9(10 Pt 1). 3625-3634 (2003)

[Publications] Zhang Y, et al.: "Mobilization of Dendritic Cell Precursors Into the Circulation by Administration of MIP-1α in Mice."J.Natl.Cancer Inst.. (in press). (2004)

[Publications] Ito T, et al.: "Defective B1 cell homing to the peritoneal cavity and preferential recruitment of B1 cells in the target organs in a murine model for SLE."J.Immunol.. (in press). (2004)

[Publications] 分子予防環境医学研究会: "分子予防環境医学 -生命科学研究の予防・環境医学への統合-"(株)本の泉社. 768 (2003)

松島綱治東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50222427)