ゲノム解析を基礎とするリウマチ性疾患関連遺伝子の研究と、臨床応用に向けての検討

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370160
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 土屋 尚之 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60231437)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山口 晃弘 東京大学, 医学部付属病院, 助手 (90261974) ; 本田 善一郎 東京大学, 医学部付属病院, 講師 (70238814)
• Keywords: 関節リウマチ / 全身性エリテマトーデス / Fcγ受容体IIb / BLyS(BAFF) / ILT2(LIR1) / ID / 多型 / 遺伝子発現

Research Abstract

1.これまでにわれわれが全身性エリテマトーデス(SLE)との関連を見出したFCGR2B-I232T多型につき、病態発症との関連の機序を探るため、FCGR2B欠損ヒトB細胞株に各アリルを遺伝子導入し、B細胞受容体との共架橋による活性化シグナルを、細胞内Ca^<2+>濃度の測定により検討した。この結果、SLEとの関連を有する232Tアリル導入細胞は、232I導入細胞と比較して、FCGR2Bに由来する抑制性シグナルの程度が弱いことが観察され、SLEにおける過剰なB細胞活性化を説明しうると考えられた。
2.近年リウマチ性疾患の病態への関与が注目されるBLyS(BAFF)とその受容体群(BAFF-R, TACI, BCMA)をコードする遺伝子につき、系統的多型スクリーニングを施行し、それぞれの遺伝子に多数の多型部位を見出した。これらのうち、BLySのプロモーター領域の多型と発現量との関連を見出し、また、この多型とBAFF-R多型との組み合わせが関節リウマチ(RA)と関連することを見出した。
3.広く白血球系細胞に発現する抑制性受容体であるILT2(LIR1)遺伝子の系統的多型スクリーニングを施行し、多数の多型部位の存在を見出した。これらによって構成されるハプロタイプの一つが、疾患感受HLA-DR:1アリルを持たないRA患者に増加していることを見出した。
4.RA滑膜組織の遺伝子発現プロファイリングから・滑膜組織内の血管内皮細胞に過剰発現を見出したID遺伝子につき、RAの病態との機能的関連を探るため、ヒト膀帯静脈血管内皮細胞(HVEC)にIDを遺伝子導入により強制発現させ、表現型を観察した。過剰発現により、HUVECの増殖とICAM-1,E-selectionの発現が誘導され、ID遺伝子のみで血管内皮細胞の増殖と活性化を誘導しうることが見出された。

Research Products

• [Publications] Kyogoku C, et al.: "Association of Fcγ receptor gene polymorphisms in Japanese patients with systemic lupus erythematousus : Contribution of FCGR2B to the genetic susceptibility to SLE"Arthritis Rheum. 46. 1242-1254 (2002)
• [Publications] Kuroki E, et al.: "Polymorphisms of human CD19n gene Possible association with susceptibility to systemic lupus eryhematousus in Japanese"Genes Immun. 3(Suppl 1). S21-S30 (2002)
• [Publications] Kawasaki A, et al.: "Analysis on the association of human BLYS (BAFF, TNFSF13B) polymorphisms with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis"Genes Immun. 3. 424-429 (2002)
• [Publications] Kyogok C, et al.: "Studies on the association of Fcγ receptor IIA, IIB, IIIA and IIIB polymorphisms with rheurmatoid arthritis in Japanese : Evidence for a genetic interaction between HLA-DRB1 and FCGR3A"Genes Immun. 3. 488-493 (2002)
• [Publications] Kyogoku C, et al.: "TNFR2 position 196 polymorphism in Japanese patients with rheumatoid arthritis : comment on the article by Dieude et al.[letter]"Arthritis Rheum. 48. 273-274 (2003)
• [Publications] Tsuchiya N, et al.: "Variations in immune response genes and their associations with multifactorial immune disorders"Immunol Rev. 190. 169-181 (2002)