自己免疫疾患アレルギー疾患におけるTh1細胞特異的転写因子Txkの役割と治療応用

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370166
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 鈴木 登 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (40235982)
• Keywords: Th1細胞 / Txk / 遺伝子治療 / プロモーター領域 / 気管支喘息 / 花粉症 / アトピー性皮膚炎

Research Abstract

Th1細胞分化とTxk発現の関連を知る目的で各種サイトカインがTxk発現に与える影響を調べた。Jurkat細胞と末梢血T細胞をTh1型細胞の分化に関与するIL-12、IL-18、IFN-γ、およびTh2型サイトカインであるIL-4、IL-10、IL-13と共に培養した。T細胞にIL-12,IFN-γ,IL-18を加わえるとTxkの発現は増加した。IL-4,IL-13を添加するとTxk発現は減少した。Txkプロモータールシフェラーゼプラスミドを作成し、これをJurkat細胞に導入しその発現調節機構を解析した。Txkプロモーター領域にはSTAT-4やSTAT-6の結合領域が複数存在しそれらが上記のサイトカイン刺激に反応して、Txk遺伝子転写をポジティブ・ネガティブにその調節に働くことが示された。即ちTxkはヘルパーT前駆細胞がTh1細胞に分化するのに伴い発現され、Th1/Th2型細胞の分化誘導はTxk遺伝子転写、蛋白発現と並行した。
Th2疾患である気管支喘息、花粉症およびアトピー性皮膚炎ではTxk発現が低下していた。一方、関節リウマチ滑膜浸潤リンパ球においてTxkが発現しており、IFN-γの発現と並行して認められた。アレルギー性疾患ではTh2細胞の機能過剰とTh1細胞機能の低下が、関節リウマチではTh1細胞機能亢進が知られており、これらの成績はTxkの発現が各種病態と関与することが示された。
Txk発現を調節することで上記疾患のサイトカインバランスの異常や免疫異常を改善できる可能性がある。そこで正常マウスにtxk発現ベクターを投与しその影響を観察した。txk投与ではコントロールベクター投与に比べて脾細胞によるIFN-γ産生は明らかに亢進した。この成績はtxk遺伝子投与がin vivoにおいてもTh1細胞を誘導できることを示しtxk遺伝子治療の可能性を示している。

Research Products

• [Publications] Kasiwakura J, Suzuki N, Takeno M, Itoh S, Oku T, Sakane T, Nakajin S, Toyoshima S: "Evidence of autophosphorylationin Txk : Y91 is autophosphorylation site"Biol Pharm Bull. 25(6). 718-721 (2002)
• [Publications] Takeba Y, Nagafuti H, Takeno M, Kasiwakura J, Suzuki N: "Txk, a member of non-receptor tyrosine kinase of Tec family, acts as a Th1 cell specific transcription factor and regulates IFN-gamma gene transcription"J Immunol. 168. 2365-2370 (2002)
• [Publications] Mihara S, Suzuki N, Takeba Y, Soejima K, Yamamoto Y: "Combination of molecular mimicry and aberrant autoantigen expression is important for development of anti-Fas ligand autoantibodies in patients with SLE"Clin Exp Immunol. 129. 359-369 (2002)
• [Publications] Nagafuchi H, Takeno M, Takeba Y, Miyagi T, Chiba S, Sakane T, Suzuki N: "Aberrant expression of Fas ligand on anti-DNA autoantibody secreting B lymphocytes in patients with systemic lupus erythematosus ; "immune privilege"like state of the autoreactive B cells"Clin Exp Rheumatol. 20. 625-631 (2002)
• [Publications] Wakisaka S, Mihara S, Takeba Y, Takeno M, Yamamoto S, Suzuki N: "Aberrant fas ligand expression on lymphocytes in patients with Behcet's disease"Int Arch Allergy Immunol. 129(2). 79-84 (2002)
• [Publications] Miyagi T, Takeno M, Nagafuchi H, Takahashi M, Suzuki N: "Flk1 positive cells derived from mouse embryonic stem (ES) cells reconstitutes hematopoiesis in vivo in SCID mice"Exp Hematol. 30(12). 1444-1453 (2002)
• [Publications] Nagafuchi H, Shimoyama Y, Kashiwakura J, Takeno M, Sakane T, Suzuki N: "Preferential expression of B7.2(CD86),but not B7.1(CD80),on B cells induced by CD40/CD40L interaction is essential for the Anti-DNA Autoantibody Production in Patients with Systemic Lupus Erythematosus"Clin Exp Reumatol. 21. 71-77 (2003)
• [Publications] Suzuki N, Takeno M, Inaba, G: "Bilateral subdural effusion in a patient with neuro-Behcet's disease"Ann Rheum Dis. (in press). (2003)
• [Publications] Chiba S, Iwasaki Y, Sekino H, Suzuki N: "Motoneuron enriched neural cells derived from mouse ES cells reconstitute neural network to improve motor function of hemiplegic mice, a model of cerebral vascular diseases"Cell Transplant. (in press). (2003)
• [Publications] 鈴木登, 山本仁, 小板橋靖: "孤発性と考えられる進行性化骨性筋炎の一例"炎症・再生. 22(6). 555-559 (2002)
• [Publications] 宮城司, 千葉俊明, 鈴木登: "再生医学"聖マリアンナ医科大学雑誌. 30. 121-129 (2002)
• [Publications] 千葉俊明, 関野宏明, 鈴木登: "レチノイン酸を用いたマウス胚性幹細胞における神経上皮型幹細胞への分化誘導"炎症・再生. 22(6). 543-549 (2002)
• [Publications] 鈴木登: "検査値異常から読む病態と診断計画 リンパ球芽球化試験"臨床医. 28増刊号. 1169-1171 (2002)
• [Publications] 武半優子, 岳野 光洋, 柏倉 淳一, 鈴木登: "ヒトTh1細胞特異的Tec familyチロシンリン酸化酵素、Txkの機能解析と各種自己免疫疾患における発現"炎症・再生. 22(5). 475-479 (2002)
• [Publications] 千葉俊明, 鈴木登: "脳梗塞慢性期における移植治療"救急医学. 26(9). 1094-1098 (2002)
• [Publications] 本間龍介, 鈴木登: "再生医療"Health Science. 19(1). 78-79 (2002)
• [Publications] 宮城 司, 本間龍介, 鈴木登: "呼吸器系の生物学.1.胚性幹細胞(ES細胞)と実験医学"Annual Review呼吸器2003. 1-9 (2003)
• [Publications] Suzuki N: "The pathogenic role of prolactin in patients with rheumatoid arthritis. Neuroimmune Biology, vol.3:Growth and lactogenic hormones"Ed by R Rapaport and Matera, Elsevier, Amsterdam, The Neitherlands. 297-304 (2002)
• [Publications] Sakane T, Suzuki N: "Behcet's syndrome. The Molecular Pathology of Autoimmunity Second Edition"Ed by A N Theofilopoulos and C A Bona, Gordon and Breach Science Publishers, Pensylvania, USA. 828-840 (2002)
• [Publications] Suzuki N, Takeno M, Takeba Y, Nagafuchi H, Sakane T: "Autoimmunity in Behcet's disease. Immunnology of Behcet's disease"Ed by M Zierhut, S Ohno, Swets & Zeitlinger, Lisse, The Netherlands(in press). (2003)
• [Publications] Takeno M, Simoyama Y, Nagafuchi H, Suzuki N, Sakane T: "Neurophil hyperfinction on Behcet's disease. Immunnology of Behcet's disease"Ed by M Zierhut, S Ohno, Swets & Zeitlinger, Lisse, The Netherlands(in press). (2003)
• [Publications] Sakane T, Suzuki N: "Neuro-endocrine-immune axis in human rheumatoid arthritis"Autoimmunity Kluwer Academic Publishers, Wroclaw, Poland(in press). (2003)
• [Publications] 鈴木登: "免疫不全の分子機構,わかりやすい内科学第2版"井村裕夫編,文光堂. 310-313 (2002)
• [Publications] 鈴木登, 宮城司: "膠原病類縁疾患に伴う関節炎(Behcet病など)「骨・関節疾患」"朝倉書店(印刷中). (2003)
• [Publications] 鈴木登: "全身性エリテマトーデス 病因 インフォームドコンセントのための図説シリーズ 膠原病"医薬ジャーナル社(印刷中). (2003)