Notch systemによる膵再生機構の解明と新しい膵移植法の開発

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370172
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 下瀬川 徹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90226275)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木村 憲治 東北大学, 医学部附属病院, 助手 ; 今谷 晃 東北大学, 大学院・情報科学研究所, 助手 (30333876)
• Keywords: Notch / 膵再生 / 膵癌

Research Abstract

【背景】
胎生期膵においてNotchが高発現していること、Notch ligand Dll1、Notch signalingのmediator RBP-Jκおよび標的遺伝子HES1のノックアウトマウスにおいて膵の形成異常が起こることから膵発生過程にNotchが重要な役割を果たしていることが示されている。一方truncated-type Notchがtransforming activityをもつことが種々の癌において知られている。最近wilde-type NotchがRas signalingの下流でmalignant phenotypeの維持に関与していることが示され、癌治療のターゲットとなりうる可能性も示唆されている。
【目的】
1.成体膵においてNotchが膵幹細胞/前駆細胞のマーカーとなりうるか検討すること。
2.膵癌におけるNotchの役割を検討すること。
【結果】
1.ヒト膵癌細胞株BxPC-3、MIAPaCa-2、Panc-1を用いた検討
(1)全ての細胞株でNotch1,2mRNAの発現を認めたが、Notch4 mRNAの発現は認めなかった。
(2)全ての細胞株でligandであるJagged1 mRNA、ターゲットであるHES1 mRNAの発現を認めた。
(3)retinoic acid処理によりBxPC-3におけるNotch1発現が抑制されることが、mRNAレベル、蛋白レベルで明らかになった。
2.ヒト膵癌組織を用いた検討
(1)Notch1の強い発現が異型膵管上皮および非癌部のtubular complexに認められた。
(2)Notch2の強い発現がラ氏島に認められた。
【考察】
wild-type Notchが成体膵においても発現しており、膵再生および癌化機構に関与している可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Masamune A, et al.: "Ligands of peroxisome proliferator-activated receptor-γ block activation of pancreatic stellate cells"J. Biol. Chem.. 277. 141-147 (2002)
• [Publications] Masamune A, et al.: "Alcohol activates activator protein-1 and MAP kinases in rat pancreatic stellate cells"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 302. 36-42 (2002)
• [Publications] Masamune A, et al.: "Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase blocks activation of pancreatic stellate cells"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 304. 8-14 (2003)