2004 Fiscal Year Annual Research Report
Notch systemによる膵再生機構の解明と新しい膵移法の開発
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14370172
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
下瀬川 徹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90226275)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今谷 晃 東北大学, 大学院・情報科学研究所, 助手 (30333876)
木村 憲治 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (90359513)
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| Keywords | Notch / MSX2 / 膵癌 / 膵再生 |
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| Research Abstract |
[背景]
胎生期膵においてNotchが高発現していること、Notch ligand Dll1、Notch signalingのmediator RBP-Jκおよび標的遺伝子HES1のノックアウトマウスにおいて膵の形成異常が起こることから膵発生過程にNotchが重要な役割を果たしていることが示されている。また、truncated-type Notchがtransforming activityをもつことが種々の癌において知られている。一方、homeobox geneであるMSX2が、zebrafishの心筋再生過程で、Notch signalingの下流で活性化することが報告されている。しかし、膵における役割については未だ不明である。
[目的]
膵癌におけるNotchおよびMSX2の役割を検討すること。
[結果]
膵癌細胞株BxPC3、MIAPaca2、Panc1、AsPC-1およびマウス膵癌モデルを用いた検討
1.膵発生初期に重要な役割を果たしているRetinoic Acid (RA)および、Notch pathwayの活性化を抑制すること知られているγ-secretase inhibitor DAPT処理によって膵癌細胞の増殖が有意に抑制された。
2.両者により標的遺伝子HES1の発現が抑制され、Notch signalingが抑制されていることが確認された。
3.Notch signalingの抑制により、膵幹細胞/前駆細胞のマーカーとして知られているNestinおよびPDx1の発現が抑制され、逆に膵管上皮細胞の分化マーカーであるCK-19、Carbonic Anhydrase IIおよびE-cadherinの発現が増強した。
4.BxPC3においてMSX2の発現は、Notch signalingの抑制によって抑制された。
5.BxPC3においてMSX2を強制発現させると、Epithelial-mesenchymal transition (EMT)が誘導され、Snail、E-cadherinの発現が抑制された。
[考察]
1)Notchは膵癌細胞の脱分化および未分化状態の維持に関与していることが示唆され、発癌過程において重要な役割を果たしていると考えられた。
2)MSX2は、Notch signalingの下流においてEMT誘導に関与し、膵癌の悪性度を規定している可能性が示唆された。
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