2002 Fiscal Year Annual Research Report
脳アミロイドアンギオパチーの分子病態および治療法開発に関する研究
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14370203
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
山田 正仁 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (80191336)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内木 宏延 福井医科大学, 医学部, 教授 (10227704)
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| Keywords | 脳アミロイドアンギオパチー / アミロイドβタンパク(Aβ) / アルツハイマー病 / 脳血管障害 / 高齢者 / 遺伝子多型 / 危険因子 / Aβ繊維分解薬 |
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| Research Abstract |
脳アミロイドアンギオパチー(CAA)の分子病態を解明し、それに基づき、臨床診断法の確立および予防・治療法を開発すること目的に以下の検討を行った。
(1)CAAに臨床例における分子病態の解析
高齢者剖検例およびCAA臨床例を対象に、臨床および病理学的評価、アミロイド関連遺伝子の検索、髄液および血漿中のアミロイド関連蛋白の検索を行い、CAAに関連する病態およびそのリスクを解析した。CAAと脂質濃度、動脈硬化、脂質代謝に関与するparaoxonaseの遺伝子多型の関連を検討したところ、CAAとこれらの因子の間には関連を認めなかった。さらに、CAAに関連する脳出血の発症の危険因子を明らかにする目的で、CAA関連脳出血を発症した群(出血群)と高度のCAAを有しながら脳出血を発症しなかった群(非出血群)とを比較し、非出血群では痴呆を主症状とする例が有意に多いこと、出血群では軽微な外傷が出血の誘発因子となりうること、出血群では大脳皮質の微小出血や梗塞がしばしばみられそれらの検出は診断に有用と考えられることを示した。
(2)試験管内βアミロイド繊維形成・分解系による実験モデルの構築とそれを用いた予防・治療薬の探索
試験管内のアミロイドβ(Aβ)蛋白のアミロイド線維形成系を用いた解析で、抗酸化薬NDGAおよびニコチンがAβ線維形成抑制作用ばかりでなく既成のAβ線維の分解作用を有し、Aβ線維の細胞毒性を有意に軽減することを明らかにした。更に、表面プラズモン共鳴法によるAβ線維合成および分解観測の至適プロトコールを確立した。
(3)CAA動物実験モデルを用いた予防・治療薬の開発
in vivoで抗Aβ薬(Aβ蛋白線維形成阻害・分解促進薬)の効果の検討する目的で、Aβ型、CAAを呈するトランスジェニックマウス(APPswe)を入手し、抗Aβ薬の投与量、投与方法等についての基礎的検討を行った。
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[Publications] Yamada M, et al.: "No association of paraoxonase genotype or atherosclerosis with cerebral amyloid angionathy"Stroke. 33. 896-900 (2002)
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[Publications] Ono K, Yamada M: "Nordihydroguaiaretic acid potently breaks down pre-formed Alzheimer's β-amyloid fibrils in vitro"J Neurochem. 81. 434-440 (2002)
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[Publications] Ono K, Yamada M: "Nicotine breaks down preformed Alzheimer's β-amyloid fibrils in vitro"Biol Psychiatry. 52. 880-886 (2002)
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[Publications] Yamada M: "Risk factors for cerebral amyloid agniopathy in the elderly"Ann N Y Acad Sci. 977. 37-44 (2002)
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[Publications] Hasegawa K, Yamada M.: "Kinetic modeling and determination of reaction constants of Aliheimer's β-amyloid fibril extension and dissociation"Biochemistry. 41. 113489-13498 (2002)
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[Publications] Grammas P, Yamada M: "The cerebromicrovascularture : a key player in the pathogenesis of Alzheimer's disease"J Alzheimer Dis. 4. 217-223 (2002)
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[Publications] Yamada M: "Advances in Clinical Neuroscience, Vol.12 (分担執筆:Cerebral amyloid angiopathyの頁)"Catholic Press. 572(25) (2002)
