2002 Fiscal Year Annual Research Report
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14370204
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
道勇 学 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (90293703)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
犬飼 晃 名古屋大学, 医学部附属病院, 助手 (30314016)
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| Keywords | CAGリピート / 球脊髄性筋萎縮症 / テストステロン / アンドロゲン受容体 / ホルモン治療 / Hsp |
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| Research Abstract |
CAGリピート病は責任遺伝子のcoding region内のポリグルタミンをコードするCAGリピートの異常延長によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患であり、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ハンチントン病、脊髄小脳変性症などが含まれる。SBMAは進行性の四肢筋力低下と球麻痺を主症状とする成人発症の下位運動ニューロン疾患であり、アンドロゲン受容体(AR)のCAGリピートの異常延長を原因とし、男性のみに発症する。我々は、SBMAのモデルとして、chicken β-actinプロモーターの調節下で異常延長したCAGリピートをもつヒトの全長のAR遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを作製した。このモデルでは症状の性差が著しく、雄でより重篤な表現型がみられ、SBMAの臨床所見に一致する所見が得られた。さらに、去勢によるテストステロン分泌抑制がこの雄マウスの症状を劇的に改善し、男性ホルモンであるテストステロンの投与は逆に雌の症状を増悪させることを明らかにした。またこのモデルでは変異ARが核内に蓄積するが、去勢によってこの蓄積が消失し、テストステロン投与によって増強した。テストステロンはARの核内移行を促進することが知られており、これらの結果からテストステロンが変異ARの核内移行を介して症状の発現を強くコントロールしていることが明らかとなった。さらに、SBMAトランスジェニックマウスとHsp70高発現マウスとのダブルトランスジェニックマウスを作製したところ、運動機能や寿命の著しい改善が得られ、病理学的にもHsp70の核内封入体との共存が証明された。加えて、Hsp70の高発現は凝集していない変異ARのモノマーの量も減少させることを明らかにした。現在、臨床応用可能な薬剤の探索のため、LHRHアナログおよびARアンタゴニストの効果をこのマウスモデルを用い検討中である。
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Research Products
(7 results)
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[Publications] Masahisa Katsuno: "Testosterone reduction prevents phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy"Neuron. 35. 843-854 (2002)
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[Publications] Hiroaki Adachi: "HSP70 chaperone over-expression ameliorates phenotypes of the SBMA transgenic mouse model by reducing nuclear-localized mutantAR protein"J Neurosci. (in press). (2003)
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[Publications] Masahisa Katsuno: "Transgenic mouse models of spinal and bulbar muscular atrophy"Cytogenet Genome Res. (in press). (2003)
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[Publications] Chen Sang: "c-Jun N-terminal kinase pathway mediates Lactacystin-induced cell death in a neuronal differentiated Neuro2a cell line"Mol Brain Res. (in press). (2003)
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[Publications] 勝野 雅央: "球脊髄性筋萎縮症の動物モデル"神経進歩. 46. 726-735 (2002)
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[Publications] 祖父江 元: "運動ニューロン疾患、内科学 第8版"朝倉書店. 2344 (2003)
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[Publications] Gen Sobue: "Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). In Neurodegeneration. The Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders, Dickson D and Olsson Y (eds)"INS Neuropath Press : USA(in press). (2003)
