遺伝性不整脈の分子医学・遺伝子診断を基盤とした治療を求めて

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370225
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90183938)
• Keywords: QT延長症候群 / 遺伝子解析 / Andersen症候群 / 薬剤性QT延長 / 遺伝子多型

Research Abstract

我々はQT延長症候群(LQTS)患者を対象にカリウム・チャネルをコードするKCNQ1,KCNQ2、KCNE1、KCNE2とナトリウム・チャネルをコードするSCN5Aのcoding regionsを対象にPCR・SSCP法にて遺伝子スクリーニングを行った。LQTS患者は、家族性に発症したケースのみならず、薬剤などの2次性LQTS症例も対象とした。その結果、あらたにKCNQ1の12変異、KCNH2の9変異、SCN5Aの3変異、さらに、KCNQ1の2つのSNP(single nucleotide polymorphism)を発見した。また、昨年、報告された心筋inward rectifier K channelをコードするKCNJ2の3つの変異を見つけた。このうち2家系でのaffectedにmembersは心室性不整脈(QT延長)と周期性麻痺、また、うち1家系では、骨格異常が合併しており、いわゆるAndersen症候群(あるいは亜型)であることが判明した(Circulation,105: 2592)。また、SCN5A遺伝子の変異を薬剤性QT延長症例で発見し、同一のmutantを遺伝子組換え法で作成し、培養細胞を用いた機能解析を行ったところ、このL1825P変異チャネルは、いわゆるlate Na currentを流し、かつ、gating parametersはBrugada症候群で見られるような変化を示し結果として有意に小さいpeak Na currentであった(Circulation,106: 1269)。さて遺伝子検索は、診断的価値が高いが一方で非常な時間と労力を要する仕事である。実際に病気に悩む患者を目の前にしたとき、その表現型から遺伝型を診断できれば、臨床的にも大変有用である。我々は、日本人に特異的な診断基準を決定するため、すでに遺伝型が判明しているQT延長症候群患者で検討をおこなった。興味深い結果を得て論文(Circulation,107,838)に発表した。

Research Products

• [Publications] Ai T, Horie M, et al.: "mutation in familial periodic paralysis with ventricular..."Circulation. 105. 2592-2594 (2002)
• [Publications] Haruna T, Horie M, et al.: "α_1-Adrenoceptor-mediated breakdown of..."Cirulation Research. 91. 232-239 (2002)
• [Publications] Makita N, Horie M, et al.: "Druginduced long-QT syndrome associated..."Cirulation. 106. 1269-1274 (2002)
• [Publications] Kubota T, Horie M, et al.: "Role of KCNQ1 in the cell swelling-induced enhancement..."Jpn J Phyisol. 52. 31-39 (2002)
• [Publications] Takenaka K, Horie M, et al.: "Exercise stress test amplifies genotype-phenotype..."Circulation. 107. 838-844 (2003)
• [Publications] Ninomiya T, Horie M, et al.: "Verapamil, a Ca entry blocker, targets the pore-forming..."J Cardiovasc Pharmacol. (In press). (2003)