2002 Fiscal Year Annual Research Report
心不全の形成・進展におけるミトコンドリアDNAの酸化損傷とその防御・修復機構の役割の解明
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14370230
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
筒井 裕之 九州大学, 医学部附属病院, 講師 (70264017)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内海 英雄 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (20101694)
久保田 徹 九州大学, 大学院・医学研究院, 助手 (40325444)
多田 英生 ヒューマンサイエンス振興財団, リサーチレジデント
中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
康 東天 九州大学, 医学部附属病院, 助教授 (80214716)
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| Keywords | 心不全 / ミトコンドア / DNA / 電子伝達系 / 活性酸素種 / サイトカイン / 心筋細胞 / 酸化損傷 |
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| Research Abstract |
心不全に陥った心筋組織ではミトコンドリアDNA(mtDNA)のコピー数が減少しており、さらにmtDNAでコードされている電子伝達系複合体サブユニットのmRNAの低下、および複合体酵素活性の低下をみとめた。ミトコンドリア電子伝達系の複合体酵素の活性低下は、電子の伝達障害をきたし、さらなる活性酸素種の産生をもたらすため、悪循環を形成し、ミトコンドリアでの酸化ストレスをさらに亢進させると予想される。さらに、不全心筋で増加するサイトカインのひとつであるTNFαは、複合体の酵素活性を低下させ、活性酸素の産生を増加させた。増加した活性酸素は、直接心筋細胞のmtDNAのコピー数を減少させた。したがって、ミトコンドリアを舞台にした活性酸素とサイトカインのクロストークが、心室リモデリング・心不全の形成に重要な役割をはたしていると考えられた。
また、不全心筋組織においては、8-オキソグアニンが増加しており、同時に、DNA酸化損傷の防御・修復機構のひとつであるMutT(8-オキソdGTPase)蛋白質のヒトホモログであるhMTH1(mutT homolog 1)蛋白が心筋細胞で増加した。したがって、不全心筋では、ミトコンドリアでの活性酸素の増加に対して、酸化的DNA損傷の防御機構はむしろ活性化されていた。以上より、ミトコンドリアは独立したヌクレオチドプールをもちmtDNAを維持しているが、mtDNAは核DNAよりも酸化傷害を受けやすいため、ミトコンドリアに存在するhMTH1蛋白は、mtDNAの酸化傷害に対して極めて重要な役割をはたしていると予想された。
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[Publications] Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T, Suematsu N, Kinugawa S, Ide T, Wen J, Takeshita A: "Fluvastain, a 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction"Circulation. 105. 868-873 (2002)
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[Publications] Funakoshi H, Kubota T, Kawamura N, Machida Y, Feldman AM, Tsutsui H, Shimokawa H, Takeshita A: "Disruption of inducible nitric oxide synthase improves beta-adrenergic inotropic responsiveness but not the survival of mice with cytokine-induced cardiomyopathy"Circ Res. 90. 959-965 (2002)
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[Publications] Nakamura R, Egashira K, Machida Y, Hayashidani S, Takeya M, Utsumi H, Tsutsui H, Takeshita A: "Probucol attenuates left ventricular dysfunction and remodeling in tachycardia-induced heart failure : Roles of oxidative stress and inflammation"Circulation. 106. 362-367 (2002)
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[Publications] Shiomi T, Tsutsui H, Hayashidani S, Suematsu N, Ikeuchi M, Wen J, Ishibashi M, Kubota T, Egashira K, Takeshita A: "Pioglitazone, peroxisome proliferator-activated receptor γ agonist, attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction"Circulation. (in press).
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[Publications] Suematsu N, Tsutsui H, Wen J, Kang D, Ikeuchi M, Ide T, Hayashidani S, Shiomi T, Kubota T, Hamasaki N, Takeshita A: "Oxidative stress mediates tumor necrosis factor-α induced mitochondrial DNA damage and dysfunction in cardiac myocytes"Circulation. (in press).
