心不全の形成・進展におけるミトコンドリアDNAの酸化損傷とその防御・修復機構の役割の解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370230
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 筒井 裕之 九州大学, 大学病院, 講師 (70264017)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内海 英雄 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20101694) ; 久保田 徹 九州大学, 大学院・医学研究院, 助手 (40325444) ; 多田 英生 九州大学, 大学病院, 医員 ; 中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350) ; 康 東天 九州大学, 大学病院, 助教授 (80214716)
• Keywords: 心不全 / ミトコンドア / DNA / 電子伝達系 / 活性酸素種 / サイトカイン / 心筋細胞 / 酸化損傷

Research Abstract

酸化ストレスは、動脈硬化や虚血-再灌流傷害ばかりでなく、心筋リモデリング・心不全の形成・進展においても重要な役割をはたしていることがあきらかにされてきた。
特に我々は、心不全に陥った心筋のミトコンドリア電子伝達系で産生された活性酸素が、心筋細胞のミトコンドリア自身、特にミトコンドリアDNAをターゲットとして、その損傷を引き起こすことをあきらかにした。ミトコンドリアDNA傷害は、電子伝達系の複合体酵素の活性低下、電子の伝達障害をきたし、さらなる活性酸素種の産生をもたらすため、悪循環を形成し、ミトコンドリアでの酸化ストレスをさらに亢進させると予想される。また、ミトコンドリアを舞台にした活性酸素とサイトカインのクロストークも重要な役割をはたしていることを見い出した。
さらに、グルタチオンペルオキシダーゼ過剰発現マウスを用いて、グルタチオンペルオキシダーゼによって不全心筋の酸化ストレスが軽減し、心筋肥大・アポトシースさらにマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の活性化を介した心筋線維化が抑制され、左室の収縮不全が改善し、生命予後が改善することを見い出した。
したがって、ミトコンドリア由来の酸化ストレスは、心筋の構築および機能変化を引き起こすことによって心不全の形成・進展に関与することがあきらかとなった。今後、ミトコンドリア酸化ストレスの分子機序の解明をさらに進め、新たな心不全の治療法の開発に発展させていく予定である。

Research Products

• [Publications] Suematsu N, Tsutsui H, Wen J, Kang D, Ikeuchi M, Ide T, Hayashidani S, Shiomi T, Kubota T, Hamasaki N, Takeshita A: "Oxidative stress mediates tumor necrosis factor-α induced mitochondrial DNA damage and dysfunction in cardiac myocytes"Circulation. 107. 1418-1423 (2003)
• [Publications] Shiomi S, Tsutsui H, Ikeuchi M, Matsusaka H, Hayashidani S, Suematsu N, Wen J, Kubota T, Takeshita A: "Streptozotocin-induced hyperglycemia exacerbates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction"J Am Coll Cardiol. 42. 165-172 (2003)
• [Publications] Hayashidani S, Tsutsui H, Ikeuchi M, Shiomi T, Matsusaka H, Kubota T, Imanaka-Yoshida K, Itoh T, Takeshita A: "Targeted deletion of matrix metalloproteinase-2 attenuates early left ventricular rupture and late remodeling after experimental myocardial infarction"Am J Physiol Heart Circ Physiol. 28. H1229-H1235 (2003)
• [Publications] Hayasidani S, Tsutsui H, Shiomi T, Ikeuchi M, Matsusaka H, Suematsu N, Wen J, Egashira K, Takeshita A: "An anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction"Circulation. 108. 2134-2140 (2003)
• [Publications] Shiomi T, Tsutsui H, Matsusaka H, Murakami K, Hayashidani S, Ikeuchi M, Wen J, Kubota T, Utsumi H, Takeshita A: "Overexpression of glutathione peroxidase prevents left ventricular remodeling and failure after myocardial infarction in mice"Circulation. 109. 544-549 (2004)