2002 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝性脳白質変性症ノックアウトマウスにおける脱髄抑制機構の解明とその治療法の開発
Project/Area Number |
14370247
|
Research Institution | The University of Tokushima |
Principal Investigator |
黒田 泰弘 徳島大学, 医学部, 教授 (20035471)
|
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 道徳 国立療養所 香川小児病院, 医長 (40211057)
松田 純子 徳島大学, 医学部, 助手
|
Keywords | 遺伝性脳白質変性症 / クラッベ病 / ノックアウトマウス / サポシンA欠損マウス / 性ホルモン / エストロゲン / 脱髄抑制効果 / 治療法 |
Research Abstract |
Globoid cell leukodystrophy (GLD)は,リソゾーム酵素の一つであるガラクトシルセラミド分解酵素(GALC)の遺伝的欠損による,生として乳児期発症の致死性遺伝性脱髄疾患である。現在,治療法としては一部の症例に骨髄移植が試みられているが,中枢神経系への効果は限られており根本的な治療法はない。我々は遺伝子導入技術を用いて,GALCの生体における必須の活性化たんぱく質であるサポシンAの特異的欠損マウスを作成した。サポシンA欠損マウス(Sap A KO)は,遅発型慢性GLDの病像を呈し,持続的に妊娠したメスのSap A KOは,その神経症状,神経病理所見が劇的に軽く,エストロゲンの投与により,妊娠の脱髄抑制効果をほぼ再現できる事が明らかになった。本研究では,Sap A KOを用いて,妊娠の脱髄抑制効果を明らかにし,遺伝性脱髄疾患に対する新たな治療を見出すことを目的としている。本年度は,まず,Sap A KOのコロニーを徳島大学において確立した。このSap A KO間の交配により,持続的に妊娠状態にあるメスSap A KOを作成し,オス,非妊娠メス、妊娠メスの各Sap A KOの臨床症状,病理学的所見,免疫学的所見を比較検討した。中枢神経系における各種サイトカイン,ケモカインおよび各受容体の発現を,RNAレベルで,性別,妊娠の有無に注目して比較検討した結果,Wild Typeに比してSap A KOの脳では各種サイトカイン,ケモカインおよび各受容体の発現が亢進しており,妊娠メスSap A KOではこれらの発現が有意に低いことが明らかになった。エストロゲンレセプターの免疫染色では,Sap A KOの脱髄領域への浸潤細胞(マクロファージ,マイクログリア)や活性化アストログリアにその発現が確認された。エストロゲンの免疫抑制作用が,妊娠によるSap A KOの脱髄抑制効果の一因である可能性が示唆された。
|
Research Products
(4 results)
-
[Publications] Tominaga K.et al.: "The pathological mechanism of neuronal cell death in the CA3 hippocampal area of the new mouse model of globoid cell leukodystrophy"Japanese Journal of Inherited Metabolic Diseases. 18・2. 205 (2002)
-
[Publications] Yagi T.et al.: "A Sap-A deficient mouse : The spacio temporal pattern of pathology and hematogeneous lineage cell infiltration"Abstract Viewer/Itinerary Planner, Washington, DC : Society for Neuroscience. Program No.890.15.2002(CD-ROM). (2002)
-
[Publications] Tadano-Aritomi K.et al.: "Quantification of seminolipid and its precursor, GalEAG, by LC/ESI-MS"生化学. 74・8. 716 (2002)
-
[Publications] 松田純子 他: "ミトコンドリアとミトコンドリア病:フマラーゼ"日本臨床. 60・増刊号4. 126-129 (2002)