HSP90シャペロンを分子標的とした放射線増感と腫瘍内微小環境因子の影響

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370283
• Research Institution: Ibaraki Prefectural University of Health Science
• Principal Investigator: 窪田 宜夫 茨城県立医療大学, 保健医療学部, 教授 (20046139)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鹿野 直人 茨城県立医療大学, 保健医療学部, 助手 (80295435)
• Keywords: HSP90 / geldanamycin / 放射線増感 / Akt / アポトーシス

Research Abstract

HSP90は分子シャペロンとして働いていることが知られており、細胞の増殖、分化、シグナル伝達に関与する分子と結合し、それらの分子の細胞内での機能・局在・安定化に大きく関与している。HSP90阻害剤であるgeldanamycin(GA)がHSP90に結合すると、HSP90と蛋白質の複合体から蛋白質が遊離しやすくなり、その結果、細胞内のユビキチン・プロテアソーム系で分解され、その蛋白質が関与するシグナル伝達系が遮断される。我々はヒト腫瘍細胞では、GAと放射線の併用により放射線感受性が増強されることを見いだし、その放射線増感効果のメカニズムは、PI3K/Akt経路の抑制が関与する場合としない場合があることを報告した。Aktはさまざまな基質をリン酸化し、アポトーシスを起こさないような作用があることが知られている。ヒト腫瘍細胞でGAによりAktの活性が大きく抑制される細胞では、大きな放射線増感が見られ、それにはアポトーシスの誘発が大きく係っていることが見いだされた。さらに検討を進め、ヒト腫瘍細胞で見られるGAによる放射線増感効果は、ヒト正常細胞では極めて小さいこと、その理由として腫瘍細胞ではAktの遺伝子増幅などで活性が高まっているが、正常細胞ではAktの活性が低く、PI3K/Akt経路があまり働いていないためであることを見いだした。またGAは肝毒性が強いためにヒトへの投与ができないが、肝毒性を軽減したGAの誘導体である17AAGはヒトへの投与が可能であり、現在抗がん剤としての可能性がアメリカで検討されている。そこで17AAGと放射線の併用効果について検討し、GAと同様な作用メカニズムで腫瘍細胞に放射線増感効果を引き起こすことを見いだした。

Research Products

• [Publications] Machida H, Kubota N, et al.: "Geldanamycin, an inhibitor of HSP9O, sensitizes human tumor cell to radiation"Int.J.Radiat.Biol.. 79. 973-980 (2003)
• [Publications] Shikano H, Kubota N, et al.: "An artificial amino acid, 4Oiodo-L-meta tyrosine : biodistribution and excretion via kidney"J Nucl Med. 44. 625-631 (2003)
• [Publications] Shikano H, Kubota N, et al.: "Transcellular transportof 4-iodo-L-meta tyrosine via system L across monolayers of kidney epithelial cell line LLC-PK1."Nucl Med Biol. (In press). (2004)