網羅的遺伝子発現解析による消化器がんテイラード術前化学療法

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370390
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 西山 正彦 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (20198526)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大瀧 慈 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (20110463) ; 峠 哲哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40034657)
• Keywords: 遺伝子発現解析 / cDNAマイクロアレイ / テイラード医療 / 抗がん剤 / normalization<標準化> / バイオインフォマティクス / 臨床研究 / 消化器がん

Research Abstract

研究実施計画に沿い、本年度は(A)胃がんを対象とするpaclitaxel週一回投与および大腸がんを対象とするCPT-11週一回投与のphase I studyを実施し、(B)ヒト腫瘍細胞株を用いたcDNAマイクロアレイによる遺伝子発現情報による抗がん剤効果の定量的予測系の確立研究、及び(C)重要な抗癌剤効果関連因子候補の機能解析を継続した。得られた成果:(A)paclitaxel及びCPT-11ともにphase Iを終了した。MTDは各々100mg/m^2,120mg/m^2であった。前者ではCYP3A4,CYP2C8の多型解析による副作用予測は困難と考えられたが、後者ではUGT1A1*28による重篤例の予測の可能性が示唆された。またともに5つの遺伝子が効果に深く関連することが示唆され、それらの発現量による効果予測モデルの設定に至った(米国癌学会及び欧州腫瘍内科学会発表予定)。(B)ヒト腫瘍細胞実験系:1)2種のcDNAマイクロアレイ解析の新規手法を開発し、特許野申請に至った。2)こうした方法論に基づき独自の手法でcDNAマイクロアレイの全発現情報から有用な目的遺伝子を抽出し、その12遺伝子の発現における相関構造から一度に8種の抗がん剤の効果をほぼ正確に予測しうるin vitro予測モデルを確立した(論文印刷中)。(C)抽出された遺伝子の機能解析:がんに特徴的なあるいは抗がん剤効果への深い関与が示唆されたBCL-2,HIF1αについて詳細な機能解折を行い、抗がん剤応答との関連性のみではなく、それらが元来有するさらに大きな生物学的意義(細胞老化との関連、がん進展における役割)についても明らかにし、がん細胞の不死化に関わるtelomerase活性の差による特徴的な遺伝子発現プロファイルも明らかにした(すべて論文発表済み)。

Research Products

• [Publications] Tanaka, T.: "Concise prediction models of anticancer efficacy of 8 drugs using expression data of 12 selected genes"Int J Cancer. (印刷中).
• [Publications] Hiyama, E.: "Differential gene expression profiles between neuroblastomas with high telomerase activity and low telomerase activity"J Pediatr Surg. 38(12). 1730-1734 (2003)
• [Publications] Tanimoto, K.: "Hypoxia-inducible factor-lalpha polymorphisms associated with enhanced transactivation capacity, implying clinical significance"Carcinogenesis. 24(11). 1779-1783 (2003)
• [Publications] Kumazaki, T.: "Life span shortening of normal fibroblasts by overexpression of BCL-2 : a result of potent increase in cell death"Exp Cell Res. 285(2). 299-308 (2003)
• [Publications] Yoshida, K.: "Future prospects of personalized chemotherapy in gastric cancer patients : results of a prospective randomized pilot study. : 82-9, 2003 Mar."Gastric Cancer. 6 Suppl 1. 82-89 (2003)
• [Publications] Miyazaki, K.: "Identification of functional hypoxia response elements in the promoter region of the DEC1 and DEC2 genes"J Biol Chem. 277(49). 47014-47021 (2002)
• [Publications] Tanimoto, K.: "Human Genetics"Research Signpot, Kerala, India (eds.Hiyama, K.and Hiyama, E.)(印刷中).