2003 Fiscal Year Annual Research Report
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14370440
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
濱田 洋文 札幌医科大学, 医学部, 教授 (00189614)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐々木 勝則 札幌医科大学, 医学部, 助手 (60336394)
本望 修 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90285007)
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| Keywords | 悪性脳腫瘍 / 標的化 / 変異型アデノウイルスベクター / 浸潤 / モノクローン抗体 / ファイバー / 癌治療 |
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| Research Abstract |
本研究では、難治性の悪性脳腫瘍に対する効果的な治療法の開発を目的として、A)脳腫瘍を標的化できる新しい変異型ウイルスベクターの開発、ならびに、B)脳神経組織標的性の高い細胞の移入療法の開発を中心に、脳腫瘍の特異的な標的化を目指した細胞・遺伝子治療の基礎研究ならびに実用化研究を行っている。グリオーマでは、Advの受容体CARの発現が低く、従来型のベクターでは遺伝子導入効率が非常に低い。Ad5の受容体CARと結合しないAd40の短いファイバー(F40S)を有するファイバー変異型アデノウイルスをベースとして用い、脳腫瘍選択的な遺伝子導入システムの構築を目指した。ヘパランスルフェートを標的としたK7(lysine7個のストレッチ)モチーフをファイバーに含むF40S-K7変異型ウイルスを用いると、F/wtに比較して悪性神経膠腫に対して数十倍高い遺伝子導入効率が得られた。脳腫瘍に対する選択的標的化の候補分子を探索するために、抗体のFcドメインに結合するProtein AのZ33モチーフをHIループに含むAdv-FZ33アデノウイルスを作成した。CARを発現しないA375細胞に対する遺伝子導入効率をb-gal遺伝子発現で測定した。A375に高発現する接着分子に対する抗体を付着させたAdv-FZ33による遺伝子導入は、コントロールによる遺伝子導入の40倍に増強した。今後、このシステムを用いて、グリオーマ細胞とZ33アデノウイルスとを架橋することによって遺伝子導入効率が高まるモノクローナル抗体のライブラリーをスクリーニングすることにより、脳腫瘍細胞に対して選択的標的化の可能な表面分子と抗体の組み合わせを探索してゆく。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] Kawano Y.et al., Hamada H.: "Ex vivo expansion of human umbilical cord hematopoietic progenitor cells using a coculture system with human telomerase catalytic subunit (hTERT)-transfected human stromal cell"Blood. 101(2). 532-540 (2003)
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[Publications] Uchida H.et al., Hamada H.: "5-Fluorouracil efficiently enhanced apoptosis induced by adenovirus-mediated transfer of caspase-8 in DLD-1 colon cancer cells"J.Gene Med.. 5(4). 287-299 (2003)
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[Publications] Nakamura T., Sato K., Hamada H.: "Reduction of natural adenovirus tropism to the liver by both ablation of fiber-Coxsackievirus and adenovirus receptor interaction and use of replaceable short fiber"J.Virol.. 77(4). 2512-2521 (2003)
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[Publications] Dehari H.et al., Hamada H.: "Enhanced antitumor effect of RGD fiber-modified adenovirus for gene therapy of oral cancer"Cancer Gene Therapy. 10(1). 75-85 (2003)
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[Publications] Nakamura K.et al., Hamada H.: "Anti-tumor effect of genetically engineered mesenchymal stem cells in a rat glioma model"Gene Therapy. (In press). (2004)
