2002 Fiscal Year Annual Research Report

新規プロスタグランジンE_2合成酵素の骨吸収性病態への関与とその阻害剤の臨床応用

Research Project

Project/Area Number	14370452
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	山本基東京大学, 医学部附属病院, 助手 (00272584)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	中村耕三東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60126133) 星和人東京大学, 医学部附属病院, 客員助教授 (30344451) 川口浩東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40282660) 村上誠昭和大学, 薬学部, 助教授 (60276607) 工藤一郎昭和大学, 薬学部, 教授 (30134612)
Keywords	プロスタグランジン / 骨 / 破骨細胞 / 骨吸収 / サイクロオキシナーゼ / 骨粗鬆症
Research Abstract	1)我々はまず、骨で発現が確認されているプロスタノイドであるPGE_2、PGF_<2α>、PGI_2、およびトロンボキサンB_2の中でPGE_2のみが破骨細胞形成および骨吸収促進作用を示すことを、マウスの骨芽細胞と骨髄細胞の共存細胞培養および象牙片上での骨吸収窩形成系によって確認した。 2)PGESにはcytosolic PGES (cPGES)とmembrane-associated PGES (mPGES)の2種類のアイソザイムが知られているが、mPGESおよびcPGESはともに、マウスのin vivoの骨組織およびマウスから採取した初代骨芽細胞培養系において発現していた。 3)mPGESのmRNA・蛋白レベルとも、マウス骨芽細胞培養系においてIL-1α、TNF-α、FGF-2などの骨吸収性サイトカインによって、COX-2の誘導に遅れて促進された。in vivoにおいても、LPS腹腔内注射によって骨組織でのmPGESとCOX-2の発現誘導が認められた。一方、cPGESはCOX-1と同様に恒常的に発現しており、上記の刺激による変化は認められなかった。 4)mPGESを特異的に阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを培養骨芽細胞に導入すると、骨吸収性サイトカインによるPGE_2、産生の抑制とともに、共存培養系での破骨細胞・骨吸収窩形成の著明な抑制が見られ、この抑制は外因性のPGE_2、の補充によって回復した。以上の検討により、mPGESは骨吸収性の刺激によって誘導され、骨吸収性サイトカインの作用を調節している重要な分子であることが明らかとなった。