RANKL vaccinationによる骨関節疾患治療の基礎的研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370455
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 田中 栄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50282661)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 耕三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60126133)
• Keywords: 破骨細胞 / Ras / アデノウイルスベクター

Research Abstract

低分子量Gタンパク質であるRasは、21kDの細胞質タンパクである。レセプター型チロシンキナーゼをはじめとした種々の細胞内情報伝達系に関与し、細胞の増殖、分化に重要な役割を果たしていることが知られている。さまざまな癌組織においてRasの変異が認められ、恒常的に活性化したRasが癌細胞の異常な増殖に関与しているが、RA滑膜組織においてもRasの活性型変異が認められることが報告されている。われわれはRA滑膜炎におけるRasの役割を明らかにするために、アデノウイルスベクターを用いてドミナントネガティブ型のRas遺伝子(Ras^<DN>)を滑膜細胞に導入した。その結果、Ras^<DN>遺伝子の導入により、RA滑膜細胞の増殖は有意に抑制された。またIL-1刺激によるMAPキナーゼ(ERK)の活性化が抑制され、IL-1によって誘導されるIL-6産生が転写および蛋白レベルで抑制された。先にも述べたようにRA滑膜細胞においてはRANKLの発現が亢進しているが、Ras^<DN>ウイルスによってその発現抑制が認められる。Ras^<DN>ウイルスをアジュバント関節炎ラットの炎症関節に投与したところ、注入関節における滑膜の増殖が抑制され、関節破壊が抑制された。これらの結果はRAにおける滑膜炎の活性化にはRas-MAPキナーゼ系の細胞内伝達が関与していることを示しており、その情報伝達系の抑制がRA関節炎治療戦略として有用である可能性を示唆している。

Research Products

• [Publications] Yamamoto A, Fukuda A, Seto H, Miyazaki T, Kadono Y, Sawada Y, Nakamura I, Katagiri H, Asano T, Tanaka Y, Oda H, Nakamura K, Tanaka S: "Suppression of arthritic bone destruction by adenovirus-mediated dominant negative ras gene transfer to synoviocytes and osteoclasts"Arthritis Rheum. 48. 2682-2692 (2003)
• [Publications] Kim H-H, Chung WJ, Lee SW, Chung P-J, You JW, Kwon HJ, Tanaka S, Lee ZH: "Sustained ERK Activity with Integrin β3 Induction during Receptor Activator of Nuclear Factor KappaB Ligand (RANKL)-directed Osteoclast Differentiation"Exp Cell Res. 289. 368-377 (2003)
• [Publications] Akiyama T, Bouillet P, Miyazaki T, Kadono Y, Chikuda H, Chung U, Fukuda A, Hikita A, Seto H, Okada T, Inaba T, Sanjay A, Baron R, Kawaguchi H, Oda H, Nakamura K, Strasser A, Tanaka S: "Regulation of Osteoclast Apoptosis by Ubiquitination of Proapoptotic BH3-only Bcl-2 Family Member Bim"Embo J.. 22. 6653-6664 (2003)