進行性前立腺癌に対する三酸化ヒ素を主体とした新たな薬物療法の開発に関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370514
• Research Institution: KAGAWA UNIVERSITY(FACULTY OF MEDICINE)
• Principal Investigator: 筧 善行 香川大学, 医学部, 教授 (20214273)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 垣塚 彰 京都大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (80204329)
• Keywords: 3酸化砒素 / アポトーシス / 前立腺癌 / 腎癌 / Buthionine sulfooximine / 活性化酸素

Research Abstract

急性前骨髄性白血病ですでに臨床効果の確認されている3酸化砒素(以下As2O3)を基本に、前立腺癌や腎癌などの難治性固形癌に対して、より低濃度で治療効果を達成できるような新規治療法を開発することが本研究の目的である。昨年度までの研究成果の要約を以下に示す。1)3種類のアンドロゲン非依存性前立腺癌細胞におけるAs2O3の作用は、高濃度ではアポトーシス誘導を、低濃度では細胞増殖抑制を惹起する。2)As2O3は濃度依存的にp38,JNK, caspase-3を活性化する。3)抗酸化剤であるN-acetyl-L-cysteineはp38,JNK, caspase-3の活性化と活性酸素の産生を抑制することでAs2O3で誘導されるアポトーシスを抑制する。
本年度は、上記の特に3)の結果に着目し、radical scavenging systemを抑制することで低濃度のAs2O3で効率的にアポトーシス誘導を達成するか否かを検討した。その結果、1)L-buthionine-sulfoximine (BSO)とAs2O3の併用療法は前立腺癌や腎癌、乳癌、肺癌細胞などに著しい効果を示すと同時に、正常細胞にはほとんど毒性を示さないことが確認された(Cell Death Differ 2004)。2)腎癌細胞においても同様の効果が確認された(Int J Oncol 2004)。3)As2O3とBSOは同時投与が最も効果が高く、この併用療法により細胞内のグルタチオン濃度を枯渇させ、GSTの活性を低下させる。現在も引き続き、免疫不全マウスを使用したin vivo実験でAs2O3とBSOの併用療法の効果と毒性の解析を終了した。

Research Products

• [Publications] Maeda H, Kakehi Y, Kakizukaほか4名: "Effective treatment of advanced solid tumors by the combination of arsenic trioxide and L-buthionine-sulfoximine"Cell Death Differ. (印刷中). (2004)
• [Publications] Wu X-X, Ogawa O, Kakehi Y: "Enhancement of arsenic trioxide-induced apoptosis in renal cell carcinoma cells by L-buthionine sulfoximine"Int J Oncol. (印刷中). (2004)
• [Publications] Kakehi Y, ほか5名: "Down-regulation of macrophage inhibitory cytokine-1/prostate derived factor in benign prostatic hyperplasia"Prostate. (印刷中). (2004)
• [Publications] Taoka R, Kakehi Y, ほか3名: "Association of prostatic inflammation with down-regulation of macrophage inhibitory cytokine-1 (MIC-1) gene in symptomatic benign prostatic hyperplasia"J Urol. (印刷中). (2004)
• [Publications] Kakehi Y: "Watchful waiting as atreatment option for localized prostate cancer in the PSA era"Jpn J Clin Oncol. 33(1). 1-5 (2003)