難治性精巣腫瘍における癌抑制遺伝子の解析とその治療への応用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370519
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 三木 恒治 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (10243239)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水谷 陽一 京都府立医科大学, 医学研究科, 講師 (10243031) ; 河内 明宏 京都府立医科大学, 医学研究科, 助教授 (90240952) ; 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (20186993) ; 野本 剛史 京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (20301426) ; 浮村 理 京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (70275220)
• Keywords: 難治性精巣腫瘍 / 網膜芽細胞腫遺伝子 / プロモーター / 癌抑制遺伝子

Research Abstract

シスプラチンを中心とした化学療法により進行性精巣腫瘍の約70〜80%が治癒可能である。しかしその残りの20〜30%は化学療法抵抗性であり、そのような難治性精巣腫瘍の治療が精巣腫瘍の治療において、最も大きな課題のひとつとなっている。
細胞の癌化のシグナルは最終的に癌抑制遺伝子であるp53-RB経路に集約されることが明らかにされてきた。精巣腫瘍においてはほとんど全ての症例でRBタンパクおよびmRNAの著明な発現低下が認められ、プロモーターレベルでの発現低下が示唆されている。私達はRB遺伝子プロモーターの長年にわたる解析により、RBプロモーターの活性化部位はE4TF1とATF部位の二ヵ所であることを明らかにしている。そこでRB遺伝子の発現低下機序の解明と、p53-RB経路を活性化する薬剤を同定することにより、難治性精巣腫瘍に対する新しい治療法を開発することを最終目標とし研究を進めてきた。
1.精巣腫瘍のRB遺伝子失活機構の解明
精巣腫瘍細胞株であるJKT-1細胞を用いてRBプロモーター活性を他の腫瘍細胞と比較検討した。その結果RB遺伝子プロモーター活性低下の責任部位はE4TF1部位である可能性が示唆された。また同部位に対する転写因子の結合パターンおよび発現レベルに違いは認められなかった。現在これらの転写因子の機能的な差異につき検討中である。
2.精巣腫瘍で失活した遺伝子を活性化する薬剤の同定
上記検討結果をふまえRB遺伝子プロモーターを活性化させる薬剤をスクリーニングしてきた。プロモーターレベルで活性化させる薬剤は数種類見つかったが、タンパクおよびmRNAレベルで発現上昇を確認できた薬剤は現在のところ見出されていない。今後も引き続きスクリーニングを継続する予定である。