歯周組織の自然免疫応答に基く過敏症反応としての歯周病

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370576
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 高田 春比古 東北大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (30135743)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上原 亜希子 日本学術振興会, 特別研究員 ; 船山 ひろみ 東北大学, 大学院・歯学研究科, 助手 (00359530) ; 菅原 俊二 東北大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (10241639) ; 多田 浩之 日本学術振興会, 特別研究員
• Keywords: 線維芽細胞 / 上皮細胞 / 自然免疫 / CD14 / Toll-like receptor / ジンジパイン / Protease-activated receptor / 血小板

Research Abstract

「多種・多数の細菌に直接晒される歯周組織にあっては、生体防御機構、特に自然免疫機構が恒常的に賦活されて、過剰応答が起こり組織破壊に至り、歯周病が発症する」との作業仮説に基いて研究を進め、最終年度に当たる今年度は下記の成果を得た。1)歯周組織のCD14/Toll-like receptor(TLR)と菌体成分・サイトカインの相互作用:歯肉と歯根膜の線維芽細胞のCD14/TLR系を比較検討し、前者はCD14を発現してTLR4-MD2を介してグラム陰性菌LPSに応答するのに対して、膜CD14を欠くがTLR2高発現の後者はグラム陽性菌のペプチドグリカンに応答することを明らかにした。また、歯肉線維芽細胞ではLPSとIFN-gがCDl4/TLR系諸分子の発現を増強して相乗的な作用を発揮することを明らかにした。さらに、歯肉線維芽細胞にはIL-2レセプターが発現しており、IL-2に応答することを始めて報告した。また、3種の好中球セリンプロテアーゼが、Protease-activated receptor-2(PAR-2)を介して同細胞を活性化することを証明した。他方、口腔上皮細胞を供試する研究では、歯周病原菌と目されるPorphyromonas gingivalisの産生するセリンプロテアーゼであるジンジパイン(3種)が、ICAM-1を分解して免疫・炎症応答を調節する。漿液性唾液腺細胞はsCD14を産生することを始めて明らかにした。Actinobacillus actinomycetemcomitansが上皮に侵入すると上皮細胞は活性化されるが、唾液中のsCD14のこの反応を増強した。これらの知見は、歯周組織における微生物と自然免疫系特にCD14/TLR系との複雑な相互関係の一端を示している。2)補体介する血小板反応:ある種のLPSをマウスに投与すると、レクチン経路を介して補体を活性化して肺・肝での血小板崩壊と急性ショックを惹起して1時間以内に死亡させる。今回口腔レンサ球菌死菌体でも同様の現象を見出した。

Research Products

• [Publications] Hatakeyama J, Tamai R, Sugiyama A, Akashi S, Sugawara S, Takada H.: "Contrasting responses of human gingival and periodontal ligament fibroblasts to bacterial cell-surface components through the CD14/Toll-like receptor system"Oral Microbiology and Immunology. 18・2. 14-23 (2003)
• [Publications] Uehara A, Sugawara S, Watanabe K, Echigo S, Sato M, Yamaguchi T, Takada H.: "Constitutive expression of a bacterial pattern recognition receptor, CD14, in human salivary glands and secretion as a soluble form in saliva"Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 10・2. 286-292 (2003)
• [Publications] Suzuki M, Shinohara F, Sato K, Taniguchi T, Takada H, Rikiishi H.: "Interleukin-1β converting enzyme subfamily inhibitors prevent induction of CD86 moleculers by butyrate through a CREB-dependent mechanism in HL60 cells"Immunology. 108・3. 375-383 (2003)
• [Publications] 高田春比古, 菅原俊二: "自然免疫と歯周病"医学のあゆみ. 205・1. 97-102 (2003)
• [Publications] Uehara A, Muramoto K, Takada H, Sugawara S.: "Neutrophil serine proteases activate human nonepithelial cells to produce inflammatory cytokines through protease-activated receptor 2"The Journal of Immunology. 170・11. 5690-5696 (2003)
• [Publications] Tamai R, Sugawara S, Takeuchi O, Akira S, Takada H.: "Synergistic effects of lipopolysaccharide and interferon-γ in inducing interleukin-8 in human monocytic THP-1 cells in accompanied by up-regulation of CD14, Toll-like receptor 4, MD-2 and MyD88 expression"Journal of Endotoxin Research. 9・3. 145-153 (2003)
• [Publications] Ozawa A, Tada H, Tamai R, Uehara A, Watanabe K, Yamaguchi T, Shimauchi H, Takada H, Sugawara S.: "Expression of IL-2 receptor β and γ chains by human gingival fibroblasts and up-regulation of adhesion to neutrophils in response to IL-2"Journal of Leukocyte Biology. 74・3. 352-359 (2003)
• [Publications] Takayama A, Satoh A, Nagai T, Nishimura T, Ikawa K, Matsuyama T, Shimauchi H, Takada H, Sugawara S.: "Augmentation of Actinobacillus actinomycetemcomitans invasion of human oral epithelial cells up-regulation of interleukin-8 production by saliva CD14"Infection and Immunity. 71・10. 5598-5604 (2003)
• [Publications] Tada H, Sugawara S, Nemoto E, Imamura T, Potempa J, Travis J, Shimauchi H, Takada H.: "Proteolysis of ICAM-1 on human oral epithelial cells by gingipains"Journal of Dental Research. 82・10. 796-801 (2003)
• [Publications] 横山成邦, 楊 淑華, 上條竜太郎, 竹内 理, 審良静男, 柴田健一郎, 里見 進, 高田春比古: "マウスの菌体成分に対するMDPのプライミング作用:MDPのToll-line receptor (TLR)2非依存的活性"エンドトキシン研究. 6. 73-81 (2003)
• [Publications] Sato K, Taniguchi T, Suzuki M, Shinohara F, Takada H, Rikiishi H.: "Dual role of NF-κB in apoptosis of THP-1 cells during treatment with etoposide and lipopolysacchaeride"Leukemia Research. 28・1. 63-69 (2004)
• [Publications] Ohba M, Shibazaki M, Sasano T, Inoue M, Takada H, Endo Y.: "Platelet responses and anaphylaxis-like shock induced in mice by intravenous injection of whole cells of oral streptococci"Oral Microbiology and Immunology. 19・1. 26-30 (2004)