2004 Fiscal Year Annual Research Report
強力な新規オピオイド性作動薬の創製とその鎮痛作用発現の分子機構
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14370718
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
高山 廣光 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90171561)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村山 俊彦 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90174317)
堀江 俊治 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教授 (50209285)
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| Keywords | Mitragyna speciosa / インドールアルカロイド / 鎮痛活性 / オピオイド / 構造活性相関 / 化学修飾 / 作動薬 / 抗侵害作用 |
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| Research Abstract |
アカネ科植物Mitragyna sepeciosaはタイ、マレーシアにおいてアヘンの代用薬などとして用いられてきた伝承民間薬である。これまでの研究により、本植物の微量アルカロイド成分である7-Hydroxymitragynineにオピオイド受容体を介する強い鎮痛活性が見いだされた。そこで、この知見をもとに含有アルカロイドを基質とした新しいタイプのオピオイド作動性鎮痛薬の創製を目指し、今年度は以下の研究を実施した。
1)マレーシア産同植物果実部から新規アルカロイド7-Hydroxyspeciociliatineを単離し、スペクトル解析と部分合成により構造を解明した。本化合物のin vitroでの鎮痛活性は、上述7-Hydroxymitragynineに比べかなり弱かった。両化合物はインドール部位周辺で対称体形構造を有していることから、オピオイド活性発現にとってこの部位での空間的配置が重要であることが明らかとなった。
2)7-Hydroxymitragynineのベンゼン環部に各種置換基を有する誘導体の合成を検討した。本植物の主塩基Mitragynineをエチレングリコール存在下、超電子価ヨウ素試薬と処理すると、2位と7位でエチレングリコールが架橋した化合物を与えるという新規反応を見いだした。この化合物を利用してベンゼン環上に酸素官能基、ハロゲン類などの置換基を導入し、さらにこれらを7-Hydroxyindolenine体へと変換することに成功した。
3)上記で合成した化合物のオピオイド受容体にたいする活性を評価した。その結果、置換基の立体的嵩高さやベンゼン環の電子密度などが活性発現に大きく影響することが明らかとなった。
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