2002 Fiscal Year Annual Research Report
新規オキシルラジカル消去ファーマコフォアの創製と医薬品開発への応用
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14370763
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
宮田 直樹 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (50114674)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 孝禎 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助手
幸田 光復 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (60124286)
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| Keywords | オキシルラジカル / ラジカル消去剤 / 活性酸素種 / ファーマコフォア / スピントラップ剤 / ESR / フラーレン / 神経毒性 |
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| Research Abstract |
活性酸素が関与する疾病の治療薬の開発を目的として、活性酸素消去能力を有する新規化合物の創製研究を行った。その結果、1)活性酸素消去作用を有する天然物であるカテキン類の反応性を化学計算により予測し、π電子共鳴構造を平面に固定した新規誘導体を合成した結果、それらが従来のカテキン類に優るすぐれたオキシルラジカル補足能を有することを明らかになった。2)フラーレン骨格の特異なラジカル消去能に着目し、フラーレンの水溶性誘導体である水酸化フラーレン(フレロール)について研究を行い、神経細胞のモデルであるPC12細胞を用いたin vitro生物実験で、フレロールがパーキンソン病類似作用を示すMPP^+による細胞毒性を軽減することを明らかにした。活性酸素による神経細胞障害の防御薬として期待できる。さらに、ポリエーテル置換基を有する新規水溶性フラーレン誘導体の合成にも成功した。今後、これらの水溶性フラーレン誘導体の活性酸素消去作用を解析する。3)ESR測定において活性酸素のスピントラップ剤として使用されているPBN(N-tert-Butyl-α-phenylnitrone)をリード化合物として、さらに効率良く活性酸素を捕獲する化合物のデザインを行い、種々のニトロン類の合成を試みた。かさ高さ、電子供与性、水溶性、などの化学的性質を制御することにより、有効な活性酸素捕捉剤が合成できると考え、一連の新規化合物を合成中である。4)エダラボンは、活性酸素消去剤として世界で初めて脳梗塞治療薬として認可された化合物であるが、重篤な腎障害が問題になっている。構造修飾により、副作用の少ない化合物を開発することを目的として、新規化合物の合成を開始した。ESR法を用いて活性酸素消去能を評価することにより、新規な医薬品候補化合物の開発中である。
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Research Products
(7 results)
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[Publications] Kiyoshi Fukuhara: "A Planar Catechin analogue as a Promising Antioxidant with Reduced Prooxidant Activity"Chem. Res. Toxicol.. 16(1). 81-86 (2003)
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[Publications] Ikuo Nakanishi: "DNA Cleavage via Superoxide Anion Formed in Photoinduced Electron Transfer from NADH to gamma-Cyclodextrin-Bicapped C60 in an Oxygen-Saturated Aqueous Solution"J. Phys. Chem. B. 106(9). 2372-2380 (2002)
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[Publications] Kiyoshi Fukuhara: "Enhanced Radical-Scavenging Activity of a Planar Catechin Analogue"J. Am. Chem. Soc.. 124(21). 5952-5953 (2002)
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[Publications] Ikuo Nakanishi: "Effects of Magnesium Ion on Kinetic Stability and Spin Distribution of Phenoxyl Radical Derived from a Vitamin E Analogue : Mechanistic Insight into Antioxidative Hydrogen Transfer Reaction of Vitamin E"J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2002(9). 1520-1524 (2002)
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[Publications] Ikuo Nakanishi: "Direct Detection of Superoxide Anion Generated in C60-Photosensitized Oxidation of NADH and an Analogue by Molecular Oxygen"J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2002(11). 1829-1833 (2002)
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[Publications] Atsuko Matsuoka: "The 4'-hydroxy group is responsible for the in vitro cytogenetic activity of resveratrol"Mutation Research. 521(1-2). 29-35 (2002)
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[Publications] Masaaki Kurihara: "Conformation of oligopeptides containing chiral α, α-disubstituted amino acids : computational study"Peptide Science. 2002(38). 287-288 (2002)
