2003 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内カルシウムによるイオンチャネル活性制御機構と関連疾患の治療薬探索
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14370786
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
今泉 祐治 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (60117794)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大和田 智彦 東京大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20177025)
大矢 進 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (70275147)
村木 克彦 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (20254310)
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| Keywords | イオンチャネル / 細胞内カルシウム / カルシウム依存性カリウムチャネル / カリウムチャネル開口薬 / 虚血性細胞障害 / 気管支喘息 |
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| Research Abstract |
興奮性細胞でのCa^<2+>過負荷において、障害発生抑制にはCa^<2+>依存性K^+チャネル機能亢進が極めて有効であり、チャネル発現が促進されると予測する。他の電位依存性K^+チャネルの発現も促進され、興奮抑制に寄与する可能性が高い。これらの関連が明らかなることは、病態とその治療指針を得る上で極めて意義深い。BKチャネル開口物質の薬物治療での有効性は、緊張性膀胱(頻尿)治療・脳虚血障害軽減などが期待されている。ピマル酸関連化合物の構造活性相関から開口作用を示す新たな基本化学構造が明らかにすることができ、誘導体合成により現在知られている最強の活性を持つ化合物を得ることができた。BKチャネルはα(1種類)およびβサブユニット(4種類)の組み合わせにより異なった性質を示し、組織及び部位特異的な性質の差異の要因となっている。ピマル酸誘導体はαサブユニットに作用すること、電位感受性を増大させることが明らかになった。さらに作用点となる部位の特定をBKチャネル変異体の作製により行っている。これらの成果は新たなBKチャネル開口薬の創薬と虚血性疾患治療に重要な知見を与えるものと考える。
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[Publications] Hatano N. et al.: "Two arginines in C-terminus domain are essential for the voltage-dependent regulation of A-type K^+ current in the Kv4 channel subfamily"Journal of Biological Chemistry. 279(7). 5450-5459 (2004)
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[Publications] Muraki K. et al.: "The TRV2 is a component of osmotically-sensitive cation channels in murine aortic myocytes"Circulation Research. 93(9). 829-838 (2003)
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[Publications] Muraki K. et al.: "Effects of KRN884, a novel K^+ channel opener, on ionic currents in rabbit femoral arterial myocytes"Journal of Pharmacological Science. 93(3). 289-298 (2003)
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[Publications] Ohwada T. et al.: "Dehydroabietic acid derivatives as a novel scaffold for large-conductance calcium-activated K^+ channel openers"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13(22). 3971-3974 (2003)
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[Publications] Hatano N. et al.: "Dihydropyridine Ca^<2+> channel antagonists and agonists block Kv4.2,Kv4.3,and Kv1.4K^+ channels in HEK293 cells"British Journal of Pharmacology. 139(3). 533-544 (2003)
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[Publications] Murakami M. et al.: "Modified cardiovascular L-type channels in mice lacking the voltage-dependent Ca^<2+> chanel β3 subunit"Journal of Biological Chemistry. 278(44). 43261-43267 (2003)
