免疫抑制薬の中枢毒性:発現機序解明とこれを基盤とした副作用関連遺伝子の探索

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370789
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 片岡 泰文 福岡大学, 薬学部, 教授 (70136513)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山内 淳史 福岡大学, 薬学部, 助手 (90341453) ; 丹羽 正美 長崎大学, 大学院・医歯薬総合研究科, 教授 (20136641) ; 高橋 三津雄 福岡大学, 薬学部, 教授 (70299543)
• Keywords: 免疫抑制薬 / シクロスポリン / タクロリムス / 中枢毒性 / 一酸化窒素 / GABA受容体 / 肝移植患者 / P-糖蛋白質関連遺伝子

Research Abstract

免疫抑制薬、cyclosporine A (CsA) およびtaclolimus (TCL) は、移植医療に不可欠な薬剤である。しかし、免疫抑制薬治療の問題点として腎、肝や中枢性有害作用の発現がある。免疫抑制薬による中枢毒性回避法の設計に着手するために、その発現機序を解明し、本薬物の中枢毒性発現に関する易発症因子とその関連遺伝子を明らかにすることを計画した。
(1)CsAは、γ-aminobutyric acid (GABA)受容体拮抗薬によるマウスの痙攣を増大し、これは一酸化窒素(NO)合成酵素阻害薬により抑制された。CsAは、ラット背側海馬のNO産生を用量依存的に上昇させた。これらの結果は、CsAが海馬のNO産生を促進し、GABA神経系との相互作用を介して痙攣を誘発することを示唆する。(Life Sciences 72:549-556,2002)
(2)CsAを卵巣摘出ラットに連続投与すると、GABA_A受容体興奮薬の受容体結合量が減少した。この作用は、偽手術ラットやestradiolを処置した卵巣摘出ラットでは認められなかった。従って、更年期女性では、CsAによるGABA神経伝達の阻害作用が増強され痙攣発現の危険性が高い可能性がある。(Life Sciences 72:425-430,2002)
(3)肝移植患者17名においてCsAやTCLの脳排出輸送機構であるP-糖蛋白質をコードする遺伝子を解析した。その結果、exon 21領域のG2677[A, T]の変異が、TCLによる中枢毒性発現と関連性があることがわかった。(Transplantation 74:571-578,2002)
以上、NO産生上昇やGABA神経伝達低下を誘発し易い病態やP-糖蛋白質関連遺伝子の変異を有する患者では、免疫抑制薬による中枢毒性が発現する危険性が高い可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Atsushi Yamauchi et al.: "Neurotoxicity induced by tacrolimus after liver transplantation : relation to genetic polymorphisms of the ABCB1 (MDR1) gene"Transplantation. 74・4. 571-573 (2002)
• [Publications] Koji Tominaga et al.: "Subchronic treatment with cyclosporin A decreases the binding properties of the GABA_A receptor in ovariectomized rats"Life Sciences. 72. 425-430 (2002)
• [Publications] Yuko Fujisaki et al.: "Cyclosporine A-increased nitric oxide production in the rat dorsal hippocampus mediates convulsions"Life Sciences. 72. 549-556 (2002)