2004 Fiscal Year Annual Research Report
免疫抑制薬の中枢毒性:発現機序解明とこれを基盤とした副作用関連遺伝子の探索
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14370789
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
片岡 泰文 福岡大学, 薬学部, 教授 (70136513)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 三津雄 福岡大学, 薬学部, 教授 (70299543)
山内 淳史 福岡大学, 薬学部, 助手 (90341453)
丹羽 正美 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20136641)
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| Keywords | 免疫抑制薬 / シクロスポリン / タクロリムス / 中枢毒性 / 血液脳関門 / 一酸化窒素 / ペリサイト / TGF-β |
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| Research Abstract |
シクロスポリン(CsA)およびタクロリムス(TCL)は、移植医療に不可欠な免疫抑制薬である。本研究では、これら薬物の中枢毒性回避法の設計に着手するために、その発現機序を解明し、易発症因子とその関連遺伝子を明らかにすることを計画した。これまでに免疫抑制薬は、一酸化窒素(NO)産生増大、GABA神経活動低下、TGF-β産生低下を惹起し、血液脳関門(BBB)機能破綻あるいは神経毒性を引き起こすことが示唆された。本年度はBBBの構成細胞である血管内皮細胞、アストロサイト、ペリサイトに着目し、BBB破綻の機序について検討した。
(1)本申請者が確立した共培養in vitro BBBモデルにおいて、単層培養系と比較して共培養系ではBBB機能(透過性、P-gp機能)は強固となった。また、免疫抑制薬はアストロサイトからのNO産生を増大させて、BBB破綻を起こすことが示唆された。(Eur.J.Pharmacol.505:52-59,2004)
(2)BBB構成細胞であるペリサイトは、TGF-β産生を介してBBB機能維持に重要な役割を担っていた。ペリサイト由来TGF-βは免疫抑制薬により阻害された。(Cell.Mol.Neurobiol.24:491-497,2004,Brain Res. (in press))
(3)BBB機能低下の原因として、無症候性微小脳梗塞に着目し、マウス微小梗塞モデルを作製した。このモデルマウスでは免疫抑制薬誘発けいれんが発現し易かった。(投稿中)
以上、アストロサイト、ペリサイトはBBB機能維持に重要であり、免疫抑制薬はこれら細胞に作用しBBB機能破綻を起こすと示唆された。BBB破綻は中枢毒性発現の初期の過程と考えられる。本知見は、BBB機能評価および機能維持が中枢毒性回避に重要であることを示唆する。
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