2002 Fiscal Year Annual Research Report
情報伝達ネットワークシステムを作動させるホスファターゼ分子群の分子機構と意義
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14380299
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
菊池 九二三 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (20006117)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田沼 延公 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助手 (40333645)
島 礼 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (10196462)
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| Keywords | トートマイセチン / PTPεC / MKP-7 / ERK / M1細胞 / ストレス応答 / LDP / プロテインホスファターゼ |
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| Research Abstract |
(1)セリン/スレオニンホスファターゼ1型(PP1)の新規特異的阻害剤による増殖シグナル制御:トートマイセチン(TC)が,in vitroのみならず,培養細胞の培地に加えたin vivoの場合でもPP1活性のみを特異的に抑制することを明らかにした。TCを用いてPP1のMAPK経路への関与を解明した。TCは3種類のMAPK経路のうち,JNKとp38には全く影響を与えなかったが,raf/MEK/ERK経路の活性化を特異的に阻害した。この結果に基づき,PP1の触媒サブユニットを細胞内に発現させた。PP1の触媒サブユニットがrafと結合すること,PP1のホスファターゼ活性がrafの活性化に働くことが明らかとなった。
(2)チロシンホスファターゼによる発がん抑制機構:われわれが単離した細胞質型チロシンホスファターゼ(PTPεC)を用いて,マウス白血病細胞M1細胞の腫瘍原性に与える影響を調べた。親株の移植により速やかな癌死が認められたが,正常型PTPεCが導入された細胞では生存時間が著しく延長した。また変異型PTPεCでは生存時間に変化が認められなかった。したがって,PTPεCは腫瘍原性を抑制する機能があることが示唆された。
(3)ストレス応答の2重基質特異性ホスファターゼによる制御:MKP-7は,われわれが単離したJNKホスファターゼである。今回MKP-7が,活性化ERKにより直接リン酸化されることを明らかにした。MKP-7が増殖経路とストレス応答経路のクロストークに関わることが示唆された。MKP-7のほか,低分子量2重特異性ホスファターゼ(LDP/Low-molecular-mass dual specific phosphatase)の機能解析を進めた。
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Research Products
(8 results)
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[Publications] Sugiyama, Keiichi: "Aurora-B associated protein phosphatases as negative regulators of kinase activation"Oncogene. 21(20). 3103-3111 (2002)
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[Publications] Horiguchi, Takashi: "Transient forebrain ischemia induces expression of serine/threonine protein phosphatase 1 mRNA in the vulnerable regions of gerbil brain"Neuroscience Lett.. 325(2). 115-118 (2002)
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[Publications] Okochi, Eriko: "Reduced Brca1 protein expression in 2-amino 1-methyl 1-6 phenylimidazo [4,5-b]pyridine-induced rat mammary carcinomas"Mol. Carcinog. 34(4). 211-218 (2002)
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[Publications] Nakamura, Koji: "A novel low-molecular-mass dual-specificity phosphatase, LDP-2, with a naturally occurring substitution that affects substrate specificity"J. Biochem.,(Tokyo). 132(3). 463-470 (2002)
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[Publications] Tanji Chie: "A-kinase anchoring protein AKAP220 binds to glycogen synthase kinase-3β(GSK-3f) and mediates protein kinase A-dependent inhibition of GSK-3β"J. Biol. Chem.. 277(40). 36955-36961 (2002)
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[Publications] Mitsuhashi, Shinya: "Usage of tautomycetin, a novel inhibitor of protein phosphatase 1 (PP1) reveals that PP1 is a positive regulator of Raf-1 in COS-7 cells"J. Biol. Chem.. 278(1). 82-88 (2003)
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[Publications] Sakashita, Gyosuke: "Regulation of type 1 protein phosphatase/inhibitor-2 complex by glycogen synthase kinase-3β in intact cells"J. Biochem. (Tokyo). 133(2). 165-171 (2003)
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[Publications] Tanuma, Nobuhiro: "Reduced tumorigenicity of murine leukemia cells expressing protein tyrosine phosphatase, PTPεC"Oncogene. (印刷中). (2003)
