2003 Fiscal Year Annual Research Report
新しい細胞間シグナリングシステムCD47-SHPS-1系の生理機能
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14380301
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
的崎 尚 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (80252782)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大江 良秀 群馬大学, 生体調節研究所, 教務員 (80125830)
金子 和光 群馬大学, 医学部, 助手 (00334095)
岡澤 秀樹 群馬大学, 生体調節研究所, 助手 (80334126)
小林 久江 群馬大学, 生体調節研究所, 教務員 (80234839)
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| Keywords | 細胞間シグナル伝達 / 細胞運動 / 細胞接着 / Ectodomain shedding / マクロファージ機能 / SHPS-1 / CD47 / SIRPβ |
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| Research Abstract |
私共は、これまで蛋白質チロシンリン酸化を介する細胞内シグナル伝達系に関する研究を継続してきているが、その過程において、全く新たな細胞間シグナル伝達システムであるCD47-SHPS-1系を見い出している。本研究では、このCD47-SHPS-1系の生理機能と作用機構に関し検討を行った。その成果を以下に列記する。
(1)SHPS-1を発現する培養細胞において、SHPS-1が膜貫通領域の直上で切断され細胞外領域が培地中に放出されること(Ectodomain shedding)を見い出している。このSHPS-1のEctodomain sheddingは少なくともRasあるいはProtein kinase Cの活性化により刺激され、SHPS-1の細胞外領域の切断にはある種のメタロプロテアーゼが関与していることを見い出している。さらに、Ectodomain sheddingを受けないタイプの変異型SHPS-1を発現させると、細胞運動の抑制や細胞伸展の異常が観察された。従って、適切なSHPS-1のEctodomain sheddingがSHPS-1による細胞運動制御に重要であることが示唆された。
(2)培養神経芽細胞腫N1E-115細胞において、血清存在下でもCD47の強制発現により神経突起伸長が刺激され、この効果にはインテグリンβ3の阻害剤で抑制されること、またRacドミナントネガティブ変異体発現により抑制されることを明らかにした。一方、SHPS-1-FcがCD47の強制発現による神経突起伸長作用を増強することを見い出している。従って、CD47は、SHPS-1結合により神経突起伸長を正に制御する可能性が示された。
(3)SHPS-1のファミリー分子であると考えられるSIRPβのマウス遺伝子を単離し、その特異的抗体を作成した。SIRPβはSHPS-1と同様にマクロファージに発現していることを確認した。さらに、腹腔内マクロファージをSIRPβの特異的抗体で架橋刺激すると、MAPキナーゼの活性化を介しマクロファージによるオプソニン化赤血球の貪食を亢進させることを見い出した。従って、Fcγ受容体を介したマクロファージによる貪食作用をSIRPβの架橋刺激は正に制御していることが示唆された。
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[Publications] Motegi, S., et al.: "Role of the CD47-SHPS-1 system in regulation of cell migration."EMBO J.. 22巻・11号. 2634-2644 (2003)
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[Publications] Ito, T., et al.: "Interaction of SAP-1, a transmembrane-type protein tyrosine phosphatase, with the tyrosine kinase Lck : Roles in regulation of T cell function."J.Biol.Chem.. 278巻・37号. 34854-34863 (2003)
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[Publications] Sato, R., et al.: "Regulation of multiple functions of SHPS-1, a transmembrane glycoprotein, by its cytoplasmic region."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309巻・3号. 584-590 (2003)
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[Publications] Nagano, H., et al.: "Downregulation of stomach cancer-associated protein tyrosine phosphatase-1 (SAP-1) in advanced human hepatocellular carcinoma."Oncogene. 22巻・30号. 4656-4663 (2003)
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[Publications] Murai-Takabe, R., et al.: "Ubiquitination-mediated regulation of biosynthesis of the adhesion receptor SHPS-1 in response to endoplasmic reticulum stress."J.Biol.Chem.. (In press). (2004)
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[Publications] Fukunaga, A., et al.: "SHPS-1 regulates the migration of langerhans cells from the epidermis to draining lymph node."J.Immunol.. (In press). (2004)
