脳における膜型セマフォリン分子の役割とそのシグナル伝達機構

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14380358
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 稲垣 忍 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90151571)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松山 知弘 兵庫医科大学, 講師 (10219529) ; 古山 達雄 国立長寿医療研究センター, 室長 (20238702)
• Keywords: 脳 / 細胞膜 / セマフォリン / 受容体 / シグナル伝達 / 神経栄養因子

Research Abstract

セマフォリン分子は異種の分子を認識するヘテロフィリックな細胞間認識分子の1つであるが,特に軸索誘導を反発性に制御する神経反発性分子として注目されてきた。しかしながら、このような活性が見い出されているセマフォリン分子は一部であり、ほとんどの分子についてその生理作用は不明である。セマフォリン分子は主に反発性に作用することが報告されそのシグナル伝達系について低分子GTPase Rhoファミリー分子の関与について報告されている。私達はクラス4の膜型セマフォリン分子であるSema4Dが、PC12細胞や胎生期の知覚神経細胞に対し、1)反発作用と反対の作用であるに神経栄養因子様神経突起伸長作用を有することを見い出した。TrkAinhibitor存在下ではSema4Dの突起伸長作用が抑制されたことから、Sema4Dの神経突起伸長作用にはNGF-TrkAシグナルが必要であることが示唆されたがそのメカニズムは不明である。2)私達は同神経突起伸長作用がSema4D受容体であるプレキシンとTrkAとの直接の関与によるか調べたが、残念ながらこれらの直接の関与は見られなかったのでさらに他の分子の関与について調べる必要がある。3)一方、プレキシンには細胞骨格の制御に関与するRhoを活性化するRhoGEFやRacが結合することから、Sema4D-プレキシンシグナルは直接、細胞骨格シグナルを制御し、突起伸長や退縮作用を引き起こすと考えられる。4)また、Sema4D欠損により脳障害動物での細胞死が促進されていることからSema4Dは神経突起伸長を誘導するだけでなく、中枢神経系では神経栄養作用を有していることが示唆された。以上の結果はセマフォリンが軸索誘導因子として機能する他に様々な機能に関与する分子であることを示唆し、その分子機構を解明することは神経再生の新たな治療診断法の開発に重要である。

Research Products

• [Publications] Fujioka S, et al. 他6名(4)(6)(7): "Neurotrophic effect of Semaphorin 4D in PC12 cells"Biochem Biophys Res Comm. 301. 304-310 (2003)
• [Publications] Kitao et al. 他9名(3): "ORP150/HSP12A Regulates Purkinje Cell Survival : A Role for Endoplasmic Reticulum Stress in Cerebellar Development"J Neurosci. 24. 1486-1496 (2004)