2002 Fiscal Year Annual Research Report
シグナル伝達分子Ltkの遺伝子多型によるB細胞異常増殖分化機構の解析
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14380385
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
多田 昇弘 順天堂大学, 医学部, 講師 (50338315)
上野 博夫 国立がんセンター, 研究所・ウイルス部, 室長 (60332368)
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| Keywords | Ltk / 全身性エリテマトーデス / gain-of-function型多型 / B1細胞 / SNP / 連鎖解析 / PI3 kinase / 感受性遺伝子 |
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| Research Abstract |
自己免疫疾患は、特定の臓器に対するT細胞の自己反応性を基盤に発症する臓器特異的な疾患と、全身に広く分布する自己抗原に対するB細胞の自己反応性を基盤とした全身性の疾患に大別される。我々は、後者の代表的疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)における自己反応性B細胞の異常活性化に係わる遺伝要因を明らかにする目的で、SLE自然発症系である(NZB xNZW)F1マウスを用いて自己反応性B1細胞の増殖に係わる遺伝要因のゲノムワイドな連鎖解析を行い、いくつかの染色体領域の関与を明らかにした。その中でも、第2染色体上にコードされるシグナル伝達分子Ltk(leukocyte tyrosine kinase)近傍に最も高度な連鎖が認められた。Ltk遺伝子解析を行った結果、NZBマウスでLtk kinase domainのp85結合領域近傍にアミノ酸置換を伴うSNPが存在した。ヒトSLEについても同様の解析を行った結果、検索したヒトSLEの7.7%にやはりp85結合領域近傍にアミノ酸置換を伴うSNPが存在した。
現在までのin vitroの解析から、NZB型およびヒトSLE型のLtk遺伝子多型は、Ltk kinase活性の増強、ならびにp85結合能の亢進を介してPI3K経路を活性化し、結果的に細胞の増殖とアポトーシス阻止に働くgain-of-function型多型であることを示唆する所見を得ている。
Ltkは、insulin receptor familyに属する膜型protein tyrosine kinaseで、そのkinase domainのgain-of-function型多型が特定のSLE subsetにおける一感受性素因となる可能性が示唆された。今後、B細胞においてLtkを過剰発現するマウス系を作製し、SLEにおける役割をin vivoの系で解析する予定である。
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[Publications] Miyamoto A, et al.: "Increased proliferation of B cells and auto-immunity in mice lacking protein kinase Cδ"Nature. 416. 865-869 (2002)
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[Publications] Miura-Shimura Y, et al.: "Clq regulatory region polymorphism down-regulating murine Clq protein levels with linkage to lupus nephritis"J.Immunol.. 169. 1334-1339 (2002)
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[Publications] Xie Y, et al.: "Transcriptional regulation of Fcgr2b gene by polymorphic promoter region and its contribution to humoral immune responses"J.Immunol.. 169. 4340-4346 (2002)
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[Publications] Iwai H, et al.: "Amelioration of collagen-induced arthritis by brokade of inducible costimulator-b7 homologous protein costimulation"J.Immunol.. 169. 4332-4339 (2002)
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[Publications] Shirai T, et al.: "Genome screening for susceptibility loci in systemic lupus erythematosus"Am.J.Pharmacogenomics. 2. 1-12 (2002)
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[Publications] Hirose S. et al.: "Genetic basis of systemic lupus erythematosus"Drugs of Today. 38. 167-184 (2002)
