多剤耐性病原菌に対する抗菌剤-感受性増強薬の創製と新規の耐性製禦系の解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14390038
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 樋口 富彦 徳島大学, 薬学部, 教授 (50035557)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 敷島 康晋 アルプス薬品工業株式会社, 開発部, 研究員 ; 柴田 洋文 徳島大学, 薬学部, 助手 (00093865) ; 新垣 尚捷 徳島大学, 薬学部, 助教授 (60151148)
• Keywords: 生薬 / MRSA / β-ラクタム剤-感受性増強効果 / 岩白菜 / アルキルガレート / 構造活性相関 / 最適炭素鎖長 / 親水性基と疎水性基

Research Abstract

β-ラクタム剤に対する感受性を増大する新規の抗菌剤-感受性増強物質を,世界各国から採集した生薬から抽出した900種の複合成分を出発原料として,発見,特許化することを目的として研究を行い,以下の知見を得た
新規の抗菌剤-感受性増強物質の単離精製については,昨年度新たに見出した43種のうち,岩白菜の酢酸エチル画分に顕著なβ-ラクタム剤-感受性増強効果が認められたので,この画分について現在活性成分の単離精製を進めている.つぎに,アルキルガレートの構造活性相関についてであるが,抗菌活性については,MRSA, MSSAともにC9-C10で最も強い活性を示し,この鎖長が最適鎖長であることを示した.また,没食子酸関連化合物のアルキルエステル誘導体を用いた結果から,抗菌活性の発現には親水性基と疎水性基の両方の存在が必要であることを明らかとした.アイルスマー効果については,アルキルガレートとオキサシリンとの間でMRSAでは有意な相互作用が認められた.FICインデックスによる解析の結果,12.5μg/mlのアルキルガレート存在下ではそれぞれの抗菌作用が主として相加的に作用し(最適鎖長C8-C9),25,50μ9/mlではオキサシリンの抗菌作用を相乗的に高めることが明らかとなった(最適鎖長C5-C6).これに対して,MSSAでは有意な相互作用が認められなかった.さらに,アルキルガレートと抗生剤との併用効果は,β-ラクタム系抗生剤に特異的であり,アルキルガレートは典型的なアイルスマーであることが判明した.

Research Products

• [Publications] Kondo, K., et al.: "ILSMRs (Intensifier of β-Lactam-Susceptibility in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus) from Tara [Caesalpinia spinosa (Molina) kuntze]"Phytomedicine. 11(in press). (2004)
• [Publications] Sato, Y., et al.: "Diversity of Synergistic Elevation by Flavone and Its Derivatives of the Susceptibility to β-Lactam Antibiotics in Various Strains of Methicilin-Resistant Staphylococcus aureus"International Journal of Antimicrobial Agents. 22(in press). (2004)
• [Publications] Okasaka, M., et al.: "New Stilbene Derivatives from Calligonum leucocladum"Journal of Natural Products. 67(in press). (2004)
• [Publications] Sato, Y., et al.: "6,7-Dihydroxyflavone Dramatically Intensifies the Susceptibility of Methicillin-Resistant or -Sensitive Staphylococcus aureus to β-Lactams"Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 48(4). 1357-1360 (2004)
• [Publications] Shibata, H., et al.: "Flavone Markedly Affects Phenotypic Expression of β-Lactam Resistance in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Strains Isolated Clinically"Biological Pharmaceutical Bulletin. 26(10). 1478-1483 (2003)
• [Publications] Kawazoe, K., et al.: "Sesquiterpenoids from Artemisia gilvescens and an anti-MRSA compound"Journal of Natural Products. 66(4). 538-539 (2003)
• [Publications] 堀尾武一監修: "分子細胞生物学基礎実験法 改訂第2版"南江堂. 37 (2004)