2003 Fiscal Year Annual Research Report
パラインフルエンザウイルスのシアロ糖鎖受容体結合領域の構造解明と感染制御
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14570270
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
鈴木 隆 静岡県立大学, 薬学部, 助教授 (20240947)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 潔 静岡県立大学, 薬学部, 助教授 (40168125)
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| Keywords | ヒトパラインフルエンザウイルス / HN糖タンパク質 / シアル酸誘導体 / シアリダーゼ / シアロ糖鎖 / 受容体 |
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| Research Abstract |
受容体となる糖鎖末端のシアル酸結合様式やシアル酸分子種に対する結合特異性が異なるヒトパラインフルエンザ1型ウイルス(hPIV-1)と3型ウイルス(hPIV-3)のシアロ糖鎖受容体結合性を規定しているアミノ酸領域を解明するために、Hemagglutinin-Neuraminidase(HN)糖タンパク質遺伝子を組み込んだプラスミドベクターを構築し、HN糖タンパク質を発現させた真核細胞系によるシアロ糖鎖受容体結合特性試験法の確立を試みた。その結果、細胞発現HN糖タンパク質のシアロ糖鎖受容体結合特性は、ウイルスの受容体結合特異性と一致していたことから、HN糖タンパク質発現細胞系が、シアロ糖鎖受容体結合特異性の解析に有効であることが判明した(第124年会日本薬学会にて発表:要旨集3)。そこで、NDVのHN糖タンパク質の結晶構造から推定されるシアロ糖鎖受容体結合領域付近のアミノ酸配列をhPIV-1とhPIV-3間で比較し、部位特異的変異法により親株と異なるアミノ酸に置換した十数種類の変異HN糖タンパク質遺伝子を組み込んだプラスミドベクター作製した。現在、各HN糖タンパク質の受容体結合特異性の解析を進めている。一方、HN糖タンパク質を標的としたヒトパラインフルエンザウイルスの感染阻害剤の研究に関しては、hPIV-1のシアリダーゼ活性を従来のシアル酸誘導体に比べ数十倍強力に阻害する新規シアル酸誘導体(4-O-thiocarbamoylmethyl-Neu5Ac2en)をすでに見出している。そこで、4-O-thiocarbamoylmethyl-Neu5Ac2enよりもさらに強力な阻害作用を示す新規シアル酸誘導体の開発をめざし、4位にシアノアルキル基を有する誘導体の炭素鎖を順次伸長させたのち、官能基変換によりシアノ基をチオアミド基とした3種類の誘導体を合成した(第124年会日本薬学会にて発表:要旨集2)。この誘導体のヒトパラインフルエンザ1型ウイルスシアリダーゼ阻害活性と培養細胞でのウイルス感染阻害活性の解析を進めている。
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[Publications] Kiyoshi Ikeda: "2β,3β-Difluorosialic acid derivatives structurally modified at the C-4 position : synthesis and biological evaluation as inhibitors of human parainfluenza virus type 1."Carbohydr.Res.. in press.
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[Publications] Kenji Sasaki: "Design of N-acetyl-6-sulfo-β-D-glucosaminide-based inhibitors of influenza virus sialidase."Bioorg.Med.Chem.. 12. 1367-1375 (2004)
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[Publications] Takashi Suzuki: "Evolutional analysis of human influenza A virus N2 neuraminidase genes based on the transition of the low-pH stability of sialidase activity."FEBS Lett.. 557. 228-232 (2004)
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[Publications] Daisuke Ogawa: "Cerebroside sulfotransferase deficiency ameliorates L-selectin-dependent monocyte infiltration in the kidney after ureteral obstruction."J.Biol.Chem.. 279. 2085-2090 (2004)
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[Publications] Takashi Suzuki: "Inhibition of influenza A virus sialidase activity by sulfatide."FEBS Lett.. 553. 355-359 (2003)
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[Publications] Takashi Ohta: "Glycotentacles : synthesis of cyclic glycopeptides, toward a tailored blocker of influenza virus hemagglutinin"Angew Chem.Int.Ed. 42. 5186-5189 (2003)
