環境因子と食餌性因子によるヒト遺伝子損傷の解明と高感受性因子の解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570298
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 及川 伸二 三重大学, 医学部, 講師 (10277006)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川西 正祐 三重大学, 医学部, 教授 (10025637)
• Keywords: 食餌性因子 / 環境因子 / 発がんリスク評価 / 活性酸素 / DNA損傷 / プロテオーム解析 / カテキン類 / ビスフェノールA

Research Abstract

本研究は、環境因子や食餌性因子と生体内物質との相互作用によるDNA損傷機構を解明し、一般的な生活が発がん感受性に与える影響について検討する。
本年度は以下のことを明らかにした。(1)お茶の主成分であり抗酸化作用が注目されているカテキン類は、発がん性も指摘されている。カテキン類によるDNA損傷機構を解明した結果、カテキン類は生体内金属の存在下で活性酸素を生成しDNAを損傷することを初めて明らかにした。(2)化粧品や食品添加物、抗菌剤として使用されている酸化チタンが紫外線(UVA)の照射による光触媒作用でDNAのグアニン、シトシン、チミンを高い頻度で損傷することが認められた。酸化チタンによるDNA損傷は、光触媒反応による活性酸素種の生成よると考えられる。(3)大気汚染物質ベンズアントラセンの代謝産物が新しいタイプの酸化還元反応を介して活性酸素を生成しDNAを損傷することを明らかにした。(4)糖尿病などによる高血糖時に生体内で上昇するアルデヒド類が塩基配列特異的にDNAを損傷することを明らかにした。(5)プロカルバジンやドキソルビシン、AZTなどの医薬品が酸化的にDNAを損傷することを明らかにした。(6)内分泌撹乱化学物質のビスフェノールAは、ラットに白血病を起こす。本研究において、ビスフェノールAが生体内還元物質NADHと銅イオンの存在下において非常に低濃度で酸化的にDNAを損傷することを明らかにした。また、プロテオーム解析を行った結果、ビスフェノールAによるアポトーシス誘導の初期の段階においてグルタチオンSトランスフェラーゼが上昇していることが認められた。以上の結果から、食餌性因子や環境因子による発がん機構に活性酸素によるDNA損傷が重要な役割を果たしていることが示唆された。また、DNA損傷性を指標とすることで発がんリスクを有効に評価することが可能であると考えられる。

Research Products

• [Publications] K.Hirakawa: "Photo-irradiated Titanium Dioxide Catalyzes Site Specific DNA Damage via Generation of Hydrogen Peroxide"Free Radic.Res.. (in press). (2004)
• [Publications] M.Murata: "Oxidative DNA damage by hyperglycemia-related aldehydes and its marked enhancement by hydrogen peroxide"FEBS Lett.. 554. 138-142 (2003)
• [Publications] K.Seike: "Oxidative DNA damage induced by benz[a]anthracene metabolites via redox cycles of quinone and unique non-quinone"Chem.Res.Toxicol.. 16. 1470-1476 (2003)
• [Publications] A.Furukawa: "(-)-Epigallocatechin gallate causes oxidative damage to isolated and cellular DNA"Biochem.Pharmacol.. 66. 1769-1778 (2003)
• [Publications] S.Pinlaor: "8-nitroguanine formation in the liver of hamsters infected with Opisthorch is viverrini"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309. 567-571 (2003)
• [Publications] K.Ogawa: "Molecular mechanisms of DNA damage induced by procarbazine in the presence of Cu(II)"Mutat.Res.. 539. 145-155 (2003)
• [Publications] H.Mizutani: "Distinct mechanisms of site-specific oxidative DNA damage by doxorubicin in the presence of copper(II) and NADPH-cytochrome P450 reductase"Cancer Sci.. 94. 686-691 (2003)
• [Publications] T.Iwamoto: "Oxidative DNA damage induced by photodegradation products of 3'-azido-3'-deoxythymidine"Arch.Biochem.Biophys.. 416. 155-163 (2003)
• [Publications] S.Oikawa: "Catechins induce oxidative damage to cellular and isolated DNA through the generation of reactive oxygen species"Free Radic.Res.. 37. 881-890 (2003)
• [Publications] S.Oikawa: "Oxidative damage to cellular and isolated DNA by homocysteine : implications for carcinogenesis"Oncogene. 22. 3530-3538 (2003)
• [Publications] K.Hirakawa: "Carcinogenic semicarbazide induces sequence-specific DNA damage through the generation of reactive oxygen species and the derived organic radicals"Mutat.Res. 536. 91-101 (2003)
• [Publications] K.Hirakawa: "Base oxidation at 5' site of GG sequence in double-stranded DNA induced by UVA in the presence of xanthone analogues : Relationship between the DNA-damaging abilities of photosensitizers and their HOMO energies"Photochem.Photobiol.. 77. 349-355 (2003)
• [Publications] K.Hirakawa: "Sequence-Specific DNA Damage Induced by Ultraviolet A-Irradiated Folic Acid via Its Photolysis Product"Arch.Biochem.Biophys.. 410. 261-268 (2003)
• [Publications] 及川伸二: "カテキン類による酸化的DNA損傷"医学のあゆみ. 208. 688-689 (2004)
• [Publications] 川西正祐: "分子予防環境医学"分子予防環境医学研究会 編. 768 (2003)
• [Publications] 及川伸二: "食と生活習慣病"菅原努 監修. 213 (2003)