2004 Fiscal Year Annual Research Report
肝癌でのPI3Kシグナル伝達の解析とPR-39アナログによるPI3Kp85標的治療
| Project/Area Number |
14570439
|
|---|
| Research Institution | Asahikawa Medical College |
|---|
Principal Investigator |
渡 二郎 旭川医科大学, 医学部, 助手 (10311531)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高後 裕 旭川医科大学, 医学部, 教授 (10133183)
大竹 孝明 旭川医科大学, 医学部, 助手 (10359490)
|
|---|
| Keywords | 内因性抗菌ペプチド / 標的治療 / 肝癌 |
|---|
| Research Abstract |
PR-39は哺乳類の内因性抗菌物質で自然免疫担当分子であり,接着分子であるsyndecanの発現を誘導し,皮膚の創傷治癒を促進する作用もある.我々は,syndecanの発現が高転移性の肝癌において低下し(Matsumoto, Int J Cancer, 1997), syndecan遺伝子導入によって浸潤能が低下することを明らかにした.さらにsyndecan誘導因子PR-39遺伝子を導入する事により,肝癌細胞の浸潤能が低下することに加え,細胞形態とactin構造が変化することを明らかにした(Ohtake, Br J Cancer, 1999).PR-39はproline-richモチーフPXXPPXXPを持ち,これがSrc homorogy 3 (SH3) domainに結合する能力を持つ.実際にPR-39はp47phoxやp130casなどのシグナル分子のSH3 domainに結合する.PR-39遺伝子導入による細胞内情報伝達経路の変化を解明するために,活性型ras遺伝子導入による形質転換線維芽細胞を用いて検討した.PR-39遺伝子導入によってactin構築が変化し,細胞増殖が抑制され,MAP kinase活性が低下した.これはPR-39がPI3 kinase p85aに結合し,PI3 kinase活性が低下することによって起きたと考えられた(Tanaka, Jpn J Cancer Res, 2001).さらに癌悪液質を起こす大腸癌細胞株colo26にPR-39遺伝子導入すると担癌マウスの癌悪液質改善し生存期間を延長させた.しかし,PR-39ペプチドの腹腔内投与では効果は認めなかった.また,PR-39トランスジェニックマウスにおいても皮下移植のメラノーマ細胞株B16の増殖抑制効果を認めなかった.以上よりPR-39の癌抑制効果ためには,PR-39遺伝子を癌細胞内に遺伝子導入させる必要があると考えられた.
|
