虚血性腸疾患の治療薬としてのPPARγリガンド、RXRリガンドの有効性の解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570446
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 松橋 信行 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (10221590)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中島 淳 横浜市立大学, 医学部, 助教授 (30326037)
• Keywords: PPARγ / 腸管虚血 / 虚血性腸炎 / 免疫染色 / 虚血再灌流傷害

Research Abstract

1)動物実験:マウス腸間膜動脈結紮による虚血再灌流腸管傷害の系で、腸管における経時的なPPARγ発現の変化を免疫染色で追跡した。その結果腸管にはもともとPPARγが発現しているが、虚血再灌流腸管傷害に伴ってPPARγの発現が低下することがわかった。更に、PPARγリガンド前投与により虚血再灌流腸管傷害が予防されるが、その際に上記のPPARγ発現の低下も軽減された。注目すべきことに、正常状態、虚血再灌流腸管傷害時のPPARγ発現は細胞質にみられたのに対し、PPARγリガンド投与下ではPPARγ発現が核に移行していることが判明した。
2)ヒトの虚血性腸管傷害のサンプルの解析:ヒトの虚血性腸管傷害(虚血性腸炎、腸間膜動脈閉塞)の標本(手術標本、生検組織)のパラフィンブロックを用いてPPARγの免疫染色を行い、発症後の時間経過とPPARγ発現の関係を調べたところ、発現は全体に低下傾向にあり、発症後の時間経過とともに低下する傾向がみられた。比較対象として潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患の組織を同様に解析したところ、活動性の潰瘍性大腸炎では腸上皮でのPPARγ発現が低下しているが、クローン病では著明な変化は見られなかった。
3)ヒトの腸管虚血に対するリガンドの臨床効果:研究代表者の施設の倫理委員会の承諾を得た上でヒトの虚血性腸管傷害の症例に対してインフォームドコンセントの下にPPARγリガンドを投与し、経過を観察した。その結果、まだ開始したばかりで例数は少ないが、過半数の例で自覚症状(腹痛)に対し著明な抑制効果を認めている。

Research Products

• [Publications] Osawa E, Nakajima A, Matsuhashi N, et al.: "Suppressive effect of peroxisome proilferator-activated receptor γ ligands on the formation of aberrant crypt foci and colon tumors induced by azoxymethane in mice"Gastroenterology. 124(2). 361-367 (2003)
• [Publications] Saubermann LJ, Nakajima A, Matsuhashi N, et al.: "Peroxisome proliferator-activated receptor γ agonist ligands stimulate a Th2 cytokine response and prever acute colitis"Inflammatory Bowel Disease. 8(5). 330-339 (2003)
• [Publications] Matsuhashi N, Nishi Y, Nagoshi D, et al.: "Epidemic enterocolitis possibly as a result of Norwalk virus infection presenting as ischemic colitis"Digestive Endoscopy. 15(2). 138-141 (2003)
• [Publications] Matsuhashi N, Akahane M, Nakajima A.: "Barium impaction therapy for refractory colonic diverticular bleeding"American Journal of Roentgenology. 180(2). 490-492 (2003)
• [Publications] Osawa E, NakajimaA, Matsuhashi N, et al.: "Chemoprevention of precursors to colon cancer by dehydroepiandrosterone (DHEA)"Life Sciences. 70(22). 2623-2630 (2002)
• [Publications] Matsuhashi N, Nakajima A, Wada K, et al.: "Protective effects of PPARγ in gastrointestinal mucosal injuries"Recent Research Developments in Immunology. 4. 227-233 (2002)