Ischemic preconditioningによる虚血再潅流障害からの肝保護

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570452
• Research Institution: THE UNIVERSITY OF TOKYO
• Principal Investigator: 新井 雅裕 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (60271566)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柳瀬 幹雄 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50334397) ; 富谷 智明 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90227637) ; 池田 均 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80202422)
• Keywords: 虚血再灌流障害 / ischemic preconditioning / 肝移植

Research Abstract

短時間の臓器虚血と再灌流は、その後の長時間の虚血/再灌流後に生じる臓器障害を軽減する。この現象は、ischemic preconditioning(IP)と呼ばれる。我々は、ラットモデルを用いて、肝においても、IPは冷虚血/再灌流に起因する類洞内皮細胞障害、及びKupffer細胞の活性化を抑制し、肝移植後のレシピエントの生存率を改善することを報告した。IPの効果は、数時間で消失するが、24-48時間後に再出現し、数日間持続する後期効果を有することが、心臓において報告されている。この後期効果が示す心保護作用は多彩であり、持続時間も長いことから、臨床応用の有用性が高いと考えられる。そこで肝においても、IPが後期効果を有するか否か、有するのであれば、そのメカニズムを見出し、臨床応用の道を探ることを目的とし本研究を計画した。まず、温虚血再灌流障害に対し、IPが後期効果を示すか否かを検討した。ラット肝動脈及び門脈を30分、60分ないし90分遮断。血流再開後に生じる障害の程度を、肝細胞障害は血中ALT、LDH活性、類洞内皮細胞障害は血中Hyarulonic acid、Kupffer細胞活性化は血中TNFαを測定することで経時的に評価した。その結果、障害評価に適する、虚血時間の長さ、評価の時間を決定した。次に、IPが温虚血再灌流障害に対し、抑制作用を有することを確認した。さらに、IPの障害抑制作用に後期効果が存在するか否かを、IP施行から温虚血再灌流障害誘発までの時間を変えて検討を行い、後期効果の出現を確認している。現在、そのメカニズムにつき、アデノシンの関与、heat shock proteinの関与を想定して、検討を行っている。本実験の過程において、IPの早期効果は、IPによってKupffer細胞が産生する活性酸素が肝細胞に直接作用することで発揮されることを見出し報告した。

Research Products

• [Publications] Tejima K, Arai M, Ikeda H, et al.: "Ischemic preconditioning protects hepatocytes against warm ischemia/reperfusion injury via oxygen radicals derived from Kupffer cells"Hepatology. 38. 175A (2003)
• [Publications] Arai M, Tejima K, Ikeda H, et al.: "Ischemic preconditioning promotes liver regeneration after partial hepatectomy by stimulation of adenosine A2 receptor pathway."Hepatology. 38. 479A (2003)