IL-7/IL-7レセプターネットワークを介した腸管免疫制御の分子機構解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570453
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 中村 哲也 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (70265809)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 東 みゆき 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (90255654) ; 金井 隆典 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (40245478) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10175127) ; 石川 博通 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (20051667) ; 鍔田 武志 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80197756)
• Keywords: 腸管粘膜免疫制御 / 腸管上皮細胞 / IL-7 / 遺伝子発現制御 / Interferon Regulatory Factor / 粘膜内リンパ球 / IL-7受容体 / TSLP

Research Abstract

本研究は、我々のグループが独自に見いだした消化管粘膜局所でのIL-7/IL-7受容体を介する免疫調節機構に関わる分子メカニズムを明らかにし、炎症性腸疾患を含むヒト疾患に対する新しい粘膜免疫制御治療法確立の理論基盤を構築することを目的とするものである。
今年度における本研究の遂行過程では、当初の研究計画に示した項目のいくつかにおいて、下記に示すごとく大きな研究成果が得られた。
1腸管上皮細胞によるIL-7産生機構の解析
ヒト腸上皮由来の複数の細胞株を用い、これら細胞がIL-7蛋白を構成的および刺激依存性に分泌すること、また、このIL-7分泌調節は遺伝子発現レベルで制御されることを見いだした。そして、これら刺激依存性・非依存性のIL-7遺伝子発現に関わる遺伝子プロモーター領域を明らかにするとともに、この領域に結合する転写因子としてIRFファミリー蛋白が重要であるとの知見を得た。実際、IRF蛋白を強制発現したこれら細胞においてIL-7遺伝子発現の増加およびIL-7分泌が増大することから、IRF蛋白による転写制御がIL-7分泌の調節機構として重要であることと同時に、IRF蛋白機能を人為的に制御することによりIL-7産生を調節できる可能性を示した。現在、これら機構に関わる各IRF蛋白の詳細な機能解析を継続している。
2粘膜リンパ球におけるIL-7受容体を介したシグナル伝達機構の解析
IL-7受容体を介する細胞応答誘導は、IL-7のみならず別のサイトカインTSLPによっても惹起できることが明らかになりつつある。我々はマウスTSLPがIL-7と同様に脾細胞のみならず粘膜リンパ球に対しても増殖補助因子として機能することを明らかにし、現在そのシグナル伝達機構およびIL-7とTSLPによる惹起される細胞応答の相違につき解析を継続している。