固形癌に対するテロメラーゼを分子標的としたプログラム細胞死回復療法についての検討

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570457
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 植松 孝広 岐阜大学, 医学部, 助手 (90334937)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 白鳥 義宗 岐阜大学, 医学部附属病院, 助手 (20313877) ; 四童子 好広 県立長崎シーボルト大学, 看護栄養学部, 教授 (00111518) ; 森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 教授 (50174470)
• Keywords: レチノイド / 肝癌 / 化学予防 / テロメラーゼ / アポトーシス / クローン除去 / 分子標的 / 核内受容体

Research Abstract

我々はレチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして、一貫して研究を進めてきた。その結果、根治療後の二次肝癌の発生を有意に抑制できることを、さらに肝癌の発生を抑制するのみならず、それにより患者の生命予後をも改善することをすでに明らかにしてきた。その過程において肝癌のプログラム細胞死とテロメラーゼの異常とが密接に関与していることを見いだし、その機序について検討を進めている。本年度の重要な成績は、以下の通りである。
1)この非環式レチノイドは、単一の核内受容体にリガンドとして結合するのではなく、かなり広範囲の核内受容体と結合することが明らかとなった。この核内受容体は細胞特異性があり、そのレチノイドとの反応性にも細胞種により違いが認められた。
2)インターフェロン、ビタミンK、抗癌剤との併用により、肝癌細胞により強い細胞死を引き起こせることが明らかになりつつある。この時のテロメラーゼ活性の変化と各種核内受容体の変化についての観察が重要である。今後はどの核内受容体が直接的な関与をしているのかについての検討が必要である。ただその機序は必ずしも単一のものとは考えられず、個別のさらなる研究が必要と思われる。
上記の知見は分化誘導やアポトーシス誘導機序を考える上でも、今後の薬剤デザイン上も重要と考えられた。このような基礎的な実験を踏まえ、より臨床的な実証が必要と考えられ、早期の臨床治験が望まれる。そしてこのような考え方は、肝癌細胞内で変化を来した核内受容体分子を標的として、そのリガンドである非環式レチノイドを用いることにより、アポトーシスからすり抜けた癌細胞を再度分化させてアポトーシスに導くという発癌予防の戦略を考えていく上で極めて重要と考えている。

Research Products

• [Publications] Toda K.et al.: "Therapeutic effect of intraarterial prednisolone injection in severe intestinal Behcet's disease."J Gastroenterol. 37. 844-848 (2002)
• [Publications] Goto N.et al.: "Intrahepatic cholangiocarcinoma arising 10 years after the excision of congenital extrahepatic biliary dilation"J Gastroenterol. 36. 856-862 (2002)
• [Publications] 植松孝広 他: "難治性肝性脳症に対するIVRの長期予後"岐阜県内科医会雑誌. 16. 21-26 (2002)