肝壊死,再生,線維化および発癌の病態連繋におけるオステオポンチンの意義:トランスジェニックマウスを用いた検討

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570505
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 持田 智 埼玉医科大学, 医学部, 助教授 (20219968)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 稲生 実枝 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (70286037) ; 松井 淳 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (40260484)
• Keywords: オステオポンチン / トランスジェニックマウス / サイトカイン / 肝壊死 / 自己免疫性肝炎 / リンパ球

Research Abstract

トランスジェニックマウスは12週令より門脈域にリンパ球が浸潤し,48週令ではリンパ濾胞を形成する。免疫組織染色を行ったところ,浸潤リンパ球はCD4陰性,CD8及びHLA-DRが陽性であり,活性化CTLに相当することが判明した。また,HLA-DRの染色性はKupffer細胞でも増強しており,同様に活性化していると考えられた。血清中の抗核抗体を蛍光抗体法で評価したところ,12週令のトランスジェニックマウスは50%で陽性であった。肝組織を用いてDNA microarrayによる解析を行ったところ,IL-18などTh1系cytokine及びIL-10などTh2系cytokineのmRNA発現は,トランスジェニックマウスと対照で差異が認められなかった。しかし,トランスジェニックマウスはconcanavalin Aを静注した際の血清IFN-γ濃度上昇が対照に比して高度であった一方で,IL-10濃度上昇が軽度であり,より広汎な肝壊死が惹起された。また,トランスジェニックマウスでは,雌は雄に比してIFN-γ上昇や肝障害が高度であり,IL-10上昇が軽度であった。DNA microarrayによる解析では,トランスジェニックマウスの肝はcalpain発現が対照の30%まで低下していたが,metallothionein発現が3倍増強していた。また,GDP dissociation inhibitorやglutathione S-transferaseの発現も2倍以上増強していた。以上より,トランスジェニックマウスではTh1系免疫応答が亢進していると考えられ,自己免疫性肝炎やこれに起因する劇症肝炎のモデルになる可能性があると考えられた。また,本マウスの肝ではapoptosisや癌関連蛋白の遺伝子も変化しており,Th1免疫応答とこれら病態との関連を研究する際にも有用と考えられた。

Research Products

• [Publications] Fujimori K, Mochida S, Matsui A, Ohno A, Fujiwara K: "Possible mechanisms of evaluation of serum transaminase levels during interferon-beta therapy in chronic hepatitis C patients"Journal of Gastroenterology. 37. 40-46 (2002)
• [Publications] Fujiwara K, Mochida S: "Indication and criteria for liver transplantation for fulminant hepatic failure"Journal of Gastroenterology. 37. 74-77 (2002)
• [Publications] Miyagawa Y, Imamura H, Soeda J, Matsunaga K, Mochida S, Fujiwara K, Matsuyama Y, Kawasaki K: "Fate of hepatocytes and sinusoidal lining cell function and kinetics after extended cold preservation and transplantation of rat liver"Liver Transplantation. 8. 370-381 (2002)
• [Publications] Takahashi M, Matsui A, Inao M, Mochida S, Fujiwara K: "ERK/MAPK-depandent PI3K/Akt phosphorylation through VEGFR-1 after VEGF stimulation in activated hepatic stellate cells"Hepatology Research. (印刷中). (2003)
• [Publications] 藤原研司, 持田 智: "肝炎劇症化の機序<Editorial>"肝臓. 43. 341-351 (2002)
• [Publications] 持田 智, 藤原研司: "今月のテーマ「劇症肝炎,LOHFの現況」:我が国における劇症肝炎,LOHFの実態"日本消化器病学会誌. 99. 895-804 (2002)
• [Publications] Fujiwara K, Mochida S: "Molecular Biology and Immunology in Hepatlogy : Advances in the Treatment of Intractable Liver Diseases"Tsuji T, et al. (eds), Elsevier, The Netherlamds. 275-284 (2002)