大腸癌肝転移におけるFas/Fasリガンドシステムの役割

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570511
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 高橋 弘 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (50206843)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 成相 孝一 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (60297413) ; 並木 禎尚 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (00338930)
• Keywords: Fasリガンド / アポトーシス / 大腸癌 / 肝転移

Research Abstract

1. Fasリガンド発現大腸癌細胞(MCA38-FasL)の肝転移能の検討:C57BL/6マウス由来大腸癌細胞であるMACA38細胞株にFasリガンド遺伝子を導入して作製したFasリガンド発現細胞(MACA38-FasL)を同系のマウスの門脈に静脈注射した。コントロールには、MCA38-MockおよびMCA38親株を用い、肝転移形成を肝重量の測定により判定した。これら3種の大腸癌細胞株はin vitroにおいて増殖能に差を認めず、Fasリガンド遺伝子の発現によりin vitorにおける細胞の増殖は影響を受けないことが明らかとなった。これらの細胞株10^6個をC57BL/Cマウスの門脈に注射し、2週目後に解剖すると、MCA38親株やMCA38-Mockでは明らかな肝転移の形成が見られず、マウスの肝重量にも増加は見られなかった。これに対し、Fasリガンドを発現するMCA38-FasLを門脈に静注したマウスでは肝臓全体に大きな転移巣を形成し、転移巣のため肝重量は有意に増加した。また、細胞の数を10^5個に減らし、5週目後に解剖した結果でもMCA38-FasL門脈静注群では転移巣のため肝重量は有意に増加した。
2. 肝転移巣における肝細胞アポトーシスの検討:肝細胞のアポトーシスがFasリガンド発現大腸癌細胞によりin vivoで起こりうるか否かを明らかにするため、10^6個のMCA38-FasLをC57BL/6マウスの門脈に注射し、その後7日間連日肝を摘出、TUNEL染色法で肝細胞のアポトーシスを組織学的に検出した。その結果、MCA38-FasLの微小肝転移巣に隣接する肝実質細胞がTUNEL染色で陽性となった。すなわち、Fasリガンドを発現するMCA38-FasLは肝実質細胞のアポトーシスをin vivoで惹起することが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] 高橋弘: "癌の免疫学的エスケープ-その機序-"BIO Clinica. 17(4). 16-17 (2002)
• [Publications] 竹原徹郎, 高橋弘: "肝癌におけるアポトーシス耐性機構: Bcl-xLの発現とその役割"BIO Clinica. 17(4). 23-28 (2002)
• [Publications] 並木禎尚, 高橋弘: "スキルス胃癌における免疫学的逃避機序:TGF-βの発現と役割"BIO Clinica. 17(4). 34-37 (2002)
• [Publications] 高橋弘: "B型肝炎ウイルスの構造解析に基づいた新しい抗ウイルス戦略"医学と薬学. 47(6). 930-935 (2002)
• [Publications] 高橋弘: "癌の免疫学的回避(immune evasion)-その機序とFas/Fasリガンドシステムの役割-"肝臓病学の進歩. 28. 1-7 (2002)
• [Publications] Ryosuke Moriai他: "A Proapoptotic Caspase Recrutment Domain Protein Gene, TMS1, is Hypermethy lated in Human Breast and Gastric Cancers"ANTICANCER RESEARCH. 22. 4163-4168 (2002)