選択的COX-2阻害による胃発癌予防の可能性とCOX-1阻害が発癌に与える影響

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570519
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 三宅 一昌 日本医科大学, 医学部, 講師 (60247012)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂本 長逸 日本医科大学, 医学部, 教授 (30196092)
• Keywords: ヘリコバクターピロリ / 胃腺腫 / 除菌療法 / COX(シクロオキシゲナーゼ) / 非ステロイド性抗鎮痛消炎薬 / VEGF / IL-8 / 癌化学予防

Research Abstract

胃癌とりわけ分化型胃癌は,H.pylori(HP)感染による慢性活動性胃炎の持続により萎縮性胃炎,腸上皮化生、または胃腺腫を経て癌化すると推測されているが,胃癌も大腸癌と同様に,その発生過程においてCOX-2が開与している可能性が高い。そこでi)HP陽性の胃腺腫患者,およびii)HP感染胃上皮細胞(MKN28)を用いて、HP感染がCOXを介して胃粘膜上皮の増殖・発癌に与える影響、さらに除菌療法またはNSAIDsによる胃癌のchemopreventionとしての可能性を探ることを目的とした。
HP陽性胃腺腫患者に対し除菌療法を行い,12/13症例が除菌成功。除菌成功例を除菌後平均13.1ヶ月観察。高度および軽度縮小例(12例中5例:41.7%)では隆起の幅より丈が低くなるため、周囲との境界がやや不明瞭となるが腫瘍成分は消失せず、異型性も変化しなかった。
COX-2の免疫染色では、除菌前、粘膜表層近傍の間質系細胞を中心に陽性細胞がみられたが、除菌後ほぼ消失した。MMP-7では、除菌前、腺種上皮を中心に陽性細胞がみられたが、除菌後減少した。細胞増殖をみるKi67 Labeling indexは、除菌前に比べ除菌後減少していた。MKN28は、HP感染によってCOX-2蛋白が誘導された(Western blot)。MKN28は、HP感染させると、培養上清中のIL-8およびVEGFが経時的に増加した。さらに、その増加は、選択的COX-1阻害剤(SC560)、選択的COX-2阻害剤(celecoxib)または非選択的COX阻害剤(indomethacin)によってそれぞれ抑制された。
HP除菌療法は、血管新生や腫瘍増殖作用を有するVEGF, IL-8産生、増殖や発癌と関連の深いCOX-2およびMMP7発現を抑制する。一方、NSAIDsは、COX-2のみならず、COX-1阻害もまた、HP感染にともない刺激されたVEGF, IL-8産生を抑制する。除菌療法およびNSAIDsは、胃上皮性腫瘍の癌化や増殖を抑え、胃癌に対するchemopreventiveな作用が期待される。

Research Products

• [Publications] Miyake K, Tsukui T et al.: "Teprenone, but not H_2-receptor blocker or sucralfate, suppresses corpus Helicobacter pylori colonization and gastritis in humans : teprenone inhibition of H.pylori-induced interleukin-8 in MKN28 gastric epithelial cell lines."Helicobacter. 9(1)(in press). (2004)
• [Publications] Futagami S, Miyake K et al.: "Monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) released from Helicobacter pylori stimulated gastric epithelial cells induces cyclooxygenase 2 expression and activation in T cells."Got. 52(9). 1257-1264 (2003)
• [Publications] Takeyama H, Miyake K et al.: "NSAIDs are not lnvolved in ICAM-1 expression of endothelial cells but in that of gartui tibuoblasts i**t**."J Tokyo Med University. 61(2). 166-176 (2003)
• [Publications] Futagami S, Miyake K et al.: "Inhibition of H pylori-induced COX2 aggravates NSAID-caused gastric damage in Mongolian gerbils."Aliment Pharmacol Ther. 16(4). 847-855 (2002)
• [Publications] Miyake K, Tsukui T et al.: "Effect of acid suppression therapy on development of gastric erosions after cure of Helicobacter pylori infection."Aliment Pharmacol Ther. 16(supple1.2). 1-7 (2002)
• [Publications] Miyake K, Tsukui T: "Irritant-induced COX2 is involved in the defense mechanism of the gastric mucosa in mice."J Gastroenterol. 37(3). 164-171 (2002)
• [Publications] 三宅一昌, 坂本長逸: "Annual Review 消化器2002 新しい消化管治療薬"中外医学社. 6 (2002)