ゾニサミドの抗パーキンソン作用発現機序の解明と新規同効薬の探索

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570580
• Research Institution: THe University of Tokyo
• Principal Investigator: 村田 美穂 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30282643)
• Keywords: Parkinson' s disease / zonisamide / T type Ca channel / DA synthesis / MAOB inhibition / tyrosine hydroxylase (TH)

Research Abstract

研究代表者は、わが国で開発された抗てんかん薬zonisamide(ZNS)が著明な抗パーキンソン作用を示すことを発見し、その臨床効果の確認と作用機序の解明を進めた。臨床効果については我々が中心になり開発元と協力して二重盲検試験を行ったが、それ以外に全国の神経内科専門医を対象にZNSの抗パーキンソン作用を期待しての使用実態調査を行い、著効例16.2%,やや改善を含めた改善例61.2%と高い効果を示すことを確認した。本薬剤はドパミン系刺激作用があることから、抗パーキンソン病薬にて幻覚などの精神症状出現の既往のある患者では副作用として、精神症状が出現する可能性があることが明らかになった。ただし一方で、すでにあった精神症状がZNS併用にて改善した例の報告もあり、注意して使用することが重要と考えられた。一方、作用機序については、すでにdopamine(DA)合成亢進と中等度のMAOB阻害作用を確認している。今年度はDA合成亢進の機序として、T-type Ca channelを介している可能性について検討した。T-type Ca channel阻害剤のNiCl_2(100μM)及びこれとリンクするSK channelの阻害剤であるapamin(300nM)が、特異的に黒質ドパミン細胞がburst firingを増加させることが報告されている。我々は昨年度ZNSがTH蛋白合成亢進に先行してTH mRNAを増加させることをSH-SY5Y細胞を用いて明らかにしたことより、同様の実験系を用い、ZNS, NiCl_2,apaminの作用について検討した。その結果、NiCl_2,apaminはZNSとほぼ同様に時間経過で同様にTH mRNA及びTH蛋白量を増加させたことより、ZNSがT-type Ca channelを介してDA合成亢進作用を示している可能性が高いと考えられた。

Research Products

• [Publications] Murata M: "Novel therapeutic effects of the anti-convulsant, Zonisamide, on Parkinson's disease."Current Pharmaceutical Design. 10. 687-693 (2004)
• [Publications] Murata M, Horiuchi E, Tsuji S, Kanazawa I.: "Zonisamide- A new drug for Parkinson's disease 1. Long-term clinical effects."Neurology. 60(Suppl1). S47-S49 (2003)
• [Publications] Ikebe S, Harada T, Hashimoto T, Kanazawa I, Kuno S, Mizuno Y, Mizuta E, Murata M, Nagatsu T, Nakamura S, Takubo H, Yanagisawa N, Narabayashi H.: "Prevention and treatment of malignant syndrome in Parkinson's disease : a consensus statement of the malignant syndrome research group."Parkinsonism Relat Disord.. 9(Suppl 1). S47-S49 (2003)
• [Publications] Toda T, Momose Y, Murata M, Tamiya G, Yamamoto M, Hattori N, Inoko H.: "Toward identification of susceptibility genes for sporadic Parkinson's disease."J Neurol.. 250(Suppl 3). III/40-III/43 (2003)
• [Publications] Liu W, Goto J, Wang YL, Murata M, Wada K, Kanazawa I.: "Specific inhibition of Huntington's disease gene expression by siRNAs in cultured cells."Proc Japan Acad.. 79 SerB. 293-298 (2003)
• [Publications] 村田美穂: "L-dopa"脳の科学. 2004年増刊号. 283-287 (2004)
• [Publications] 堀内恵美子, 村田美穂: "新しい抗パーキンソン作用薬zonisamide"脳の科学. 2004年増刊号. 306-309 (2004)
• [Publications] 村田美穂: "Motor fluctuationの治療と新しい抗Parkinson病薬-Zonisamide"医学のあゆみ. 208(6). 561-565 (2004)
• [Publications] 村田美穂: "新しいパーキンソン病治療薬"Medical Science Digest. 29. 18-21 (2003)