血液リポ蛋白非結合型Aβによるアルツハイマー病の発症予測

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570597
• Research Institution: OKAYAMA UNIVERSITY
• Principal Investigator: 松原 悦朗 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (70219468)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 将樹 群馬大学, 大学院・医学研究系, 助手 (50222899) ; 阿部 康二 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (20212540) ; 東海林 幹夫 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (60171021)
• Keywords: アルツハイマー病 / Aβ / ELISA / メラトニン / アミロイド / APP過剰発現トランスジェニックマウス

Research Abstract

メラトニン投与群(0.5mg/ml)において、脳内Aβ蓄積量は可溶性とアミロイドの両画分で有意な低下を認めた。アミロイド蟻酸抽出画分では、すでに8カ月令からAβ42蓄積量の抑制を認めた。一方、脳内amyloid load(15.5カ月令)は、その半数以上で減少傾向を認めたものの有意差を得るには至らなかった。このELISAにおけるAβ量は、免疫組織化学的手法で検出不能なAβを含む脳内アミロイド原性Aβプールを反映していると考えられた。次いで8カ月令と15.5カ月令で脳内メラトニン濃度を検討したところ、メラトニン非治療群では加齢による減少があり、治療群では4-6倍程度増加していた。このメラトニン増加による神経細胞毒性の可能性を検証するため、イムノブトットによる脳内APPの発現量を検討した。メラトニン治療群と非治療群で脳内APPの発現量に差を認めず、今回使用した投与量のメラトニンが毒性をもち、脳内APP発現量を減らし、その結果として脳内Aβ蓄積量が減少している訳ではないことが証明された。次いで、Aβ-mediated oxidative injuryの元凶と考えられているperoxynitrateの関与を脳内nitrotyrosineの定量を指標として、メラトニン治療群、非治療群で経時的(8,9.5,11,15.5カ月令)に検討した。メラトニン治療群において、脳内nitrotyrosineの有意な低下を認め、その低下は若年群において顕著で、加齢とともに減弱傾向にあった。さらに2mg/mlメラトニン投与群(44匹)と非投与群(44匹)4カ月令miceにおいて、15.5カ月令まで生存率を検討すると、メラトニン投与群、非投与群におけるmiceの4から15.5カ月令までの生存率はそれぞれ92.7%,70.4%とメラトニン投与群で有意な寿命の延長が認められた。

Research Products

• [Publications] Matsubara E, et al.: "Melatonin increases survival and inhibits oxidative and amyloid pathology in a transgenic model of Alzheimer's disease."Journal of Neurochemistry. 85. 1101-1108 (2003)
• [Publications] Matsubara E, et al.: "Soluble Aβ homeostasis in AD and DS : impairment of anti-amyloidogenic protection by lipoproteins."Neurobiology of Aging. (in press). (2004)
• [Publications] Pappolla MA, Matsubara E, et al.: "Mild hypercholesterolemia is an early risk factor for the development of Alzheimer amyloid pathology."Neurology. 61. 199-205 (2003)
• [Publications] Murakami T, Matsubara E, et al.: "Pael-R is accumulated in Lewy bodies of Parkinson's disease."Annals of Neurology. 55. 439-442 (2004)
• [Publications] Ikarashi Y, Matsubara E, et al.: "Decreased level of brain acetylcholine and memory disturbance in APPsw mice."Neurobiology of Aging. 25. 483-490 (2004)
• [Publications] Kawarabayashi T, Matsubara E, et al.: "Accumulates in Lipid Rafts Followed by ApoE and Phosphorylated Tau as Memory is Impaired in the Tg2576 Mouse Model of Alzheimer's Disease."Journal of Neuroscience. (in press). (2004)
• [Publications] Matsubara E, et al.: "Molecular mechanism and epochal therapeutics of ischemic stroke and dementia"Elsevier, Amsterdam. 395-398 (2003)