神経幹細胞による筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療法の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570598
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 永野 功 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (80335603)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 本望 修 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90285007) ; 阿部 康二 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (20212540)
• Keywords: ALS / motor neuron / stem cell / PI3-K / Akt / ERK / VEGF / IGF-1

Research Abstract

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態解明の一環として、ALSにおける運動ニューロン死の機序について、ALSのモデル動物である変異型ヒトSOD1(G93A)トランスジェニック(Tg)マウスを用いて以下のような検討を行った。
1.Tgマウスにおける運動ニューロン死に、種々の生存因子(survival factor)の低下が関与する可能性を検討した。Tgマウスでは、phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)およびAktが発症前から低下していることが示されているが、リン酸化Aktとリン酸化ERK(extracellular signal-regulated kinase)の低酸素刺激による誘導は、Tgマウスでより長時間持続する。これは変異型SOD1による組織障害に、代償性に働いているものと推定した。VEGF(vascular endothelial growth factor)は、生存因子誘導を通して運動ニューロン保護作用を示すが、Tgマウスでは低酸素刺激によるVEGF誘導が著しく障害されていることを発見した。この結果、Tgマウスにおいては、運動ニューロン死が誘導されやすい条件があるものと推定された。
2.神経栄養因子GDNF(glial cell line-derived neurotrophic factor)のTgマウスに対する有効性をみるために治療実験を行ったところ、GDNFはリン酸化Aktの誘導を通して運動ニューロン死を抑制することがわかった。さらに、別の神経栄養因子IGF-1(insulin-like growth factor)による治療実験を同様に行い、Tgマウスの病状の進行を遅延させる効果があることを示した。さらに、IGF-1はALS患者に髄注法で投与を行い,その有効性について検討中である。

Research Products

• [Publications] Ilieva H, Nagano I, et al.: "Sustained induction of survival p-AKT and p-ERK signals after transient hypoxia in mice spinal cord with G93A mutant human SOD1 protein."Journal of the Neurological Sciences. 215. 57-62 (2003)
• [Publications] Murakami T, Nagano I, et al.: "Hypoxic induction of vascular endothelial growth factor is selectively impaired in mice carrying the mutant SOD1 gene."Brain Research. 989. 231-237 (2003)
• [Publications] Nagano I, et al.: "Single-nucleotide polymorphisms in uncoding regions of ALS2 gene of Japanese patients with autosomal-recessive amyotrophic lateral sclerosis."Neurological Research. 25. 505-509 (2003)
• [Publications] Nagano I, et al.: "Ventral root avulsion leads to downregulation of GluR2 subunit in spinal motoneurons in adult rats."Neuroscience. 117. 139-146 (2003)
• [Publications] Manabe Y, Nagano I. et al.: "Glial cell-derived neurotrophic gactor protein prevents motor neuron loss of transgenic model mice for amyotrophic lateral sclerosis."Neurological Research. 25. 195-200 (2003)
• [Publications] Nagano I, et al.: "Molecular mechanism and epochal therapeutics of ischemic stroke and dementia"Elsevier, Amsterdam. 57-63 (2003)