| Research Abstract |
昨年度までに,片側パーキンソン病(PD)モデルラットにレボドパを投与し,傷害側線条体において発現が誘導されるDOPA-induced parkinsonism遺伝子としてアポトーシス関連遺伝子p53-activated gene 608(PAG608)を同定し,p53によって誘導されるPAG608は酸化ストレス6-OHDA, H202によるドパミン神経細胞のアポトーシスにおいて,.逆にp53ならびにBaxの発現を誘導し,ミトコンドリアの膜電位の低下を惹起しているという作用機構を明らかにした.本年度は,ドパミン神経細胞を用いてドパミンおよびメタンフェタミン(METH)の神経毒性に対するPAG608の関与ならびにレボドパ投与PDモデル脳内でのPAG608の発現分布を明らかにするための検討を行った.
1.ドパミンおよびMETHによる神経毒性に対するPAG608の関与
PAG608アンチセンスcDNAを導入されたCATH.a細胞において,ドパミン添加による細胞死が有意に抑制された.また,PAG608アンチセンスcDNAを導入されたPAG608発現抑制PC12細胞株,B65細胞,CATH.a細胞において,METH添加による細胞死ならびにアポトーシス様の核の形態変化がほぼ完全に抑制されていた.さらに,METH添加により,PAG608が誘導されることも確認した.
2.レボドパ投与PDモデルラットの脳内におるPAG608の発現分布
PDモデルラットでのPAG608免疫染色では,PAG608は恒常的に橋核,三叉神経運動核,顔面神経運動核で発現しており,内包ではレボドパ投与されたPDモデル障害側でのみ強く発現していた.
これらの結果から,PAG608はレボドパやMETHなどドパミンによるドパミン神経細胞障害過程に共通して関与していると考えられる.また,PAG608はPDモデルの大脳基底核部において過剰ドパミン毒性により特異的に発現誘導される分子であることを確認できた.一方,恒常的な脳神経運動核でのPAG608の発現は不随意運動などとの関連を示唆している.
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