薬物治療における個体差の総合的研究-パーキンソン病治療薬から病因遺伝子を解明する-

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570603
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 野元 正弘 愛媛大学, 医学部, 教授 (50208401)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三木 哲郎 愛媛大学, 医学部, 教授 (00174003) ; 大橋 京一 浜松医科大学, 医学部, 教授 (20137714)
• Keywords: パーキンソン病 / 治療薬 / bioavailability / 臨床経過 / CYP / transporter / superhealth family / polymorphism

Research Abstract

パーキンソン病において、L-dopaへの反応性とL-dopa血中濃度の日内変動を検討した。15例のパーキンソン病症例においてL-dopaの血中濃度を6時から22時まで2時間毎に9回測定した。同時にL-dopaのパーキンソン病症状に対する効果を検討した。その結果、血中L-dopa濃度とL-dopaの臨床的な効果にはパラレルな関係がみられた。また、L-dopaのbioavailabilityは約2倍半の個体差がみられた。製剤によるL-dopaのbioavailabilityの差を検討するために、147例においてPopulation PK studyを用いて検討した。朝食を摂ってその日の最初のL-dopaを服用した例において、来院時に採血を行った。その結果、ベンセラジド製剤では、カルビドパ製剤よりも、約2倍高い血中濃度を示すことが明らかにされた。また、血中からの消失速度はベンセラジド製剤で速い可能性が示唆された。以上からL-dopa治療における薬物動態の個体差の検討時には、個体差とともに、製剤による差を考慮する必要のあることが明らかにされた。ドパミン受容体アゴニストの血中動態の研究からドパミン受容体アゴニストのbioavailabilityには2倍から3倍の個人差のあることが明らかとなった。また薬物相互作用の検討から代謝酵素であるCYP3A4,CYP2D6等の阻害薬によりbioavailabilityの変化が起こりうることが明らかになった。アマンタジンの血中濃度の研究からアマンタジンの血中濃度には大きな個体差がみられ、副作用は血中濃度の上昇によって起こることが推測された。パーキンソン病治療薬の動態における遺伝子多型の検討はパーキンソン病の治療効果を規定する因子として、L-dopaを取り込むトランスポーター、アゴニストの代謝に関わる酵素活性の個体差、およびアマンダジンの排泄に関わるトランスポーターの個体差が関与する可能性が考えられる。このことから同意を得て提供されたサンプルを用いて、白血球からDNAを抽出し、代謝酵素、トランスポーターのpolymorphismの有無を検討し、治療効果、臨床的な経過で分類した症例群との間に関係を見いだすべく検討を行った。

Research Products

• [Publications] Nomoto M.: "Clinical pharmacology and neuroprotection in Parkinson's disease."Parkinsonism & Related Disorders. 9(Suppl 2). 55-58 (2003)
• [Publications] Jie Zhang, Fu-rong Qu, Nakatsuka A, Nomura T, Nagai M, Nomoto M.: "Pharmacokinetics of L-dopa in Plasma and Extracellular Fluid of Striatum in Common Marmosets."Brain Research. 993. 54-58 (2003)
• [Publications] Nagai M, Osame M.: "Human T-cell lymphotropic virus type I and neurological diseases."Journal of Neurovirology. 2. 228-235 (2003)
• [Publications] Tomaru U, Yamano Y, Nagai M, Maric D, Kaumaya PT, Biddison W, Jacobson S.: "Detection of virus-specific T cells and CD8(+) T-cell epitopes by acquisition of peptide-HLA-GFP complexes : analysis of T-cell phenotype and function in chronic viral infections."Nature Medicine. 9. 469-476 (2003)
• [Publications] Iwata S, Nomoto M, Morioka M, Miyata A.: "Gene expression profiling in the midbrain of striatal 6-hydroxydopamine-injected mice."Synapse. 51(4). 279-286 (2004)
• [Publications] Saito M, Nakagawa M, Kaseda S, Matsuzaki T, Jonosono M, Eiraku N, Kubota R, Takenouchi N, Nagai M, Furukawa Y, Usuku K, Izumo S.: "Decreased Human T Lymphotropic Virus Type I (HTLV-I) provirus Load and alteration in T Cell phenotype after interferon-alpha therapy for HTLV-I-associated myelopathy/ Tropical spastic paraparesis."Journal of Infectious Diseases. 189(1). 29-40 (2004)
• [Publications] Maloney EM, Nagai M, Hisada M, Soldan SS, Goebel PB, Carrington M, Sawada T, Brennan MB, Cranston B, Hanchard B, Jacobson S.: "Prediagnostic Human T Lymphotropic Virus Type I provirus loads were highest in Jamaican children who developed seborrheic dermatitis and severe anemia."Journal of Infectious Diseases. 189(1). 41-45 (2004)
• [Publications] 中塚晶子, 野元正弘: "抗パーキンソン病薬の種類とその特徴"日本内科学会雑誌. 92(8). 29-35 (2003)