ユビキチン・プロテアゾーム疋白分解機構の機能障害が神経細胞に及ぼす影響の解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570613
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 三輪 英人 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教授 (50231626)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 近藤 裕善 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (50103891) ; 西 克典 東京都神経科学総合研究所, 副参事(研究員) (00138257)
• Keywords: Proteasome / ubiquitin / nigra / lactacystin

Research Abstract

本年度は、ユビキチン・プロテアゾーム阻害のin vivoにおける効果を検討した。代表的なプロテアゾーム阻害薬であるMG-132をラット中脳黒質部に注入して黒質ドパミン神経細胞に対する影響を検討した。高濃度のMG-132の局所投与によって黒質神経細胞の変性脱落や線条体におけるチロシン水酸化酵素活性の消失が得られた。しかし、必ずしもドパミン神経細胞に特異的なものではなく、注入組織周辺に組織融解の非特異的変化も現れた。低濃度投与では変化は得られなかったため、得られた黒質細胞の変性が特異的なものではない可能性を考える必要がある。すなわち、プロテアゾーム阻害に対して黒質が選択的に脆弱でない可能怕が考えられた。MG-132を安定化させるためにDMSOを使用したために組織毒性が生じた可能性があり、さらにMG132自体がプロテアゾーム阻害以外に炎症惹起作用を有している可能性もあるために、効果判定には吟味が必要であると思われた。したがって、より選択性の高いプロテアゾーム阻害薬であるlactacystinの効果を検討するように変更した。現在、lactacystinを一側のラット中脳黒質部にさまざまな濃度で微量注入して黒質ドパミン神経細胞に対する影響の検討を開始している。予備実験ながら、明らかな回転行動が得られておりモデルとして期待される結果を得ている。来年度も検討を継続するおとによって、黒質神経細胞変性とユビキチン・プロテアゾーム機能障害との関連を明らかにしていきたいと考えている。