2003 Fiscal Year Annual Research Report
ユビキチン・プロテアゾーム蛋白分解機構の機能障害が神経細胞に及ぼす影響の解析
| Project/Area Number |
14570613
|
|---|
| Research Institution | Wakayama Medical University |
|---|
Principal Investigator |
三輪 英人 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教授 (50231626)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 智善 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (50103891)
西 克典 (財)東京都医学研究機構, 神経科学総合研究所, 副参事 (00138257)
|
|---|
| Keywords | proteasome / ubiquitin / substantia nigra / MPP+ |
|---|
| Research Abstract |
ユビキチン・プロテアゾーム機構の機能障害による神経変性機構を解析するために、本年度はラットの線条体にlactacystinを注入することによる黒質神経細胞に対する影響を検討した。黒質神経細胞は高濃度のlactacystinが線条体に投与されたときのみ変性脱落が観察された。一方、線条体神経細胞は大きな影響を受けていなかったことから、黒質ドパミン神経細胞がプロテアゾーム阻害に対して選択的に脆弱であることが確かめられた。ほかのドパミン神経細胞毒と影響を比較するため、MPP+を線条体に注入することによって得られる黒質神経細胞逆行性変性モデルを作成する実験を行った。MPP+の線条体への注入後、黒質ドパミン神経細胞に高度の酸化的ストレスが惹起されることが明らかにされ、さらにミクログリアが黒質において顕著に活性化されることが判明した。生体内でのMPP+による逆行性ドパミン神経細胞変性において、酸化的ストレスとミクログリア活性化が際立っていることを見出した。これらの変化は線条体にlactacystinを注入した場合にも同様であるかを今後の検討課題としたい。
一方、黒質以外の場所にlactacystinを注入することによって得られる組織障害の程度を知るために、大脳皮質、海馬、小脳などにlactacystinを注入して、黒質線条体ドパミン神経細胞対する毒性と比較した。中でも、海馬に対する影響は注目され、特に歯状回における神経細胞の変性が目立った。これは同部において神経細胞新生が生じているためではないかと思われる。結果的に、黒質ドパミン神経細胞がきわめて脆弱であることが確かめられたが、海馬に対する影響については、さらなる検討が必要と思われる。
|
