2004 Fiscal Year Annual Research Report
ユビキチン・プロテアソーム蛋白分解機構の機能障害が神経細胞に及ぼす影響の解析
| Project/Area Number |
14570613
|
|---|
| Research Institution | Wakayama Medical University |
|---|
Principal Investigator |
三輪 英人 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教授 (50231626)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西 克典 (財)東京都医学研究機構, 神経科学総合研究所, 副参事 (00138257)
近藤 智善 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (50103891)
|
|---|
| Keywords | proteasome / ubiquitin / substantia nigra / MPP+ / lactacystin |
|---|
| Research Abstract |
ユビキチン・プロテアゾーム機構の機能障害による神経変性機構の解析を継続している。ラットの線条体に選択的プロテアゾーム阻害薬であるlactacystinを注入すると、黒質ドパミン神経細胞が逆行性に変性脱落することを見出した。さらに黒質神経細胞内にはαシヌクレイン陽性の細胞内封入体の形成が見られた(学術誌に報告を行った)。これはパーキンソン病患者脳でみられる病理変化の特徴と良く合致していた。ほかのドパミン神経細胞毒と影響を比較するため、MPP+を線条体に注入することによって得られる黒質神経細胞逆行性変性モデルを作成する実験を行ったが、この場合にはαシヌクレイン陽性細胞内封入体の形成は見られなかった。LactacystinおよびMPP+ともに、黒質の神経細胞には高度の酸化的ストレスが惹起されることを明らかにされ、さらにミクログリアが黒質において顕著に活性化されることも判明した(学術誌に報告を行った)。これらの変化(酸化的ストレスとミクログリア活性化)は線条体における黒質線条体神経終末障害の共通的な病態である可能性があると考えられる。
さらに、親油性のプロテアゾーム阻害薬の全身投与によって黒質神経細胞が変性するかどうかについても検討を開始している。2004年、Olanowらのグループによってラットで黒質変性が生じるという報告がなされ注目された。われわれは、マウスを用いた検討を開始しているが、明らかな黒質ドパミン神経細胞の脱落はみられておらず、種特異的な脆弱性の差異がある可能性が示唆されている。今後stereologyを用いた詳細な定量的測定を行う予定である。
|
