2003 Fiscal Year Annual Research Report
Ischemic preconditioningの分子機構の解明
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14570635
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
竹石 恭知 山形大学, 医学部, 助教授 (40272067)
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| Keywords | signal transduction / BMK1 / metabolism / MAP kinase / ischemic preconditioning / hypertrophy / protein kinase C / toll-like receptor |
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| Research Abstract |
ヒトの不全心では心筋の脂肪酸代謝は低下しており、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与により脂肪酸代謝は改善した。内頚動脈-静脈シャントにより容量負荷肥大心を作成し、大動脈バンディングによる圧負荷肥大心と比較した。圧負荷肥大心では文献的には脂肪酸代謝は低下しているが、容量負荷肥大心では脂肪酸β酸化は亢進していた。また、容量負荷肥大心ではAkt、glycogen synthase kinase (GSK)-3β、p70 ribosomal S6 kinaseの活性化が圧負荷と比較し顕著であった。容量負荷により左心室だけでなく左心房も拡大した。拡大した左心房では、期外刺激により肺静脈を起源とする心房頻拍が容易に誘発された。また、action potential durationの延長とconduction velocityの低下が認められた。この左心房ではconnexin-43、connexin-40、β-cateninの発現が低下しており、これらgap junction蛋白の発現低下が心房性不整脈の原因となっている可能性が示唆された。
高血圧ラットを用いて、心筋肥大と細胞内シグナルに対するアンジオテンシンII受容体拮抗薬の効果を利尿薬と比較した。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は血圧に影響を与えない低容量でも心筋細胞肥大を抑制した。しかし、利尿薬は血圧を充分低下したにもかかわらず、心筋細胞肥大は抑制されず、細胞内シグナルの活性も抑制しなかった。
Toll-like受容体(TLR)の心筋梗塞後の心室リモデリングにおける役割をTLRノックアウトマウスを用いて検討した。TLRノックアウトマウスでは冠動脈結刹後の左心室リモデリングは抑制され、心機能は良好で、生存率は高かった。ノックアウトマウスでは心筋での炎症性サイトカインの産生が抑制されており、また非梗塞部での線維化も抑制されていた。
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[Publications] Yamauchi S, et al.: "Angiotensin-converting enzyme inhibition improves cardiac fatty acid metabolism in patients with congestive heart failure"Nucl Med Commun. 24. 901-906 (2003)
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[Publications] Ono S, et al.: "Reverse redistribution of technetium-99m-sestamibi in patients with coronary spastic angina"Ann Nucl Med. 17. 393-398 (2003)
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[Publications] Shishido T, et al.: "Toll-like receptor-2 modulates ventricular remodeling after myocardial infarction"Circulation. 108. 2905-2910 (2003)
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[Publications] Shishido T, et al.: "Chronic hypertriglyceridemia in young Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits accelerates endothelial and medial smooth muscle dysfunction"Life Sci. 74. 1487-1501 (2004)
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[Publications] Takahashi H, et al.: "Protein kinase C and extracellular signal regulated kinase are involved in cardiac hypertrophy of rats with progressive renal injury"Eur J Clin Invest. 34. 85-93 (2004)
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[Publications] Miyamoto T, et al.: "Fatty acid metabolism assessed by ^<125>I-iodophenyl 9-methylpentadecanoic acid and expression of fatty acid utilization enzymes in volume-overloaded hearts"Eur J Clin Invest. (in press). (2004)
