血管リモデリングの遺伝子治療-血管平滑筋細胞をターゲットとして

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570663
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 谷口 隆弘 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (20263379)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川嶋 成乃亮 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (10177678) ; 石川 雄一 神戸大学, 医学部, 教授 (90159707)
• Keywords: 血管平滑筋細胞 / 血管リモデリング / 血管形成術後再狭窄 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / p21蛋白

Research Abstract

本研究では高脂血症・高血圧に見られる血管病変や血管形成術後の再狭窄などの血管のリモデリングにおける血管内皮細胞や血管平滑筋細胞の役割を調べその治療法の開発を目的としている。
血管形成術後の内膜肥厚部位には合成型フェノタイプを示す血管平滑筋細胞の遊走・増殖が認められ新生内膜病変を形成していることが明らかになっている。即ち血管形成術後の再狭窄を抑制するためには、合成型の血管平滑筋細胞の遊走・増殖を抑制することが重要であることが示唆される。
我々は他細胞種において細胞増殖抑制作用が報告されているヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(以下HDAC阻害剤)薬理作用に着目した。合成型のフェノタイプを示す培養血管平滑筋細胞にHDAC阻害剤を加えることにより濃度・時間依存性に細胞周期を抑制するp21蛋白が誘導されることを明らかにした。また同時にHDAC阻害剤の濃度・時間依存性に血管平滑筋細胞の増殖が抑制されることを明らかにした。HDAC阻害剤による血管平滑筋細胞の増殖抑制効果がp21蛋白依存性であることを確かめるためにp21蛋白ノックアウトマウスより血管平滑筋細胞を分離しHDAC阻害剤の細胞増殖抑制作用を検討した。p21蛋白ノックアウトマウス由来の血管平滑筋細胞にはHDAC阻害剤による増殖抑制効果は見られなかった。以上の検討からHDAC阻害剤は合成型血管平滑筋細胞においてp21蛋白の誘導を介して細胞周期の進行を抑制し増殖抑制効果を有することが確かめられた。
今後、ラット頸動脈の人為的バルーン傷害モデルにおけるHDAC阻害剤の局所的投与による新生内膜抑制作用を検討し、HDAC阻害剤を用いた血管形成術後の再狭窄予防効果の可能性を探る。